Studie: Reduzierung des Darmkrebsrisikos mit Metformin

T. Higurashi, K. Hosono, H. Takahashi et al. Metformin zur Chemoprävention von metachronen kolorektalen Adenomen oder Polypen bei Post-Polypektomie-Patienten ohne Diabetes: eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Phase-3-Studie. Lancet Oncol. 2016;17(4):475-483.

Eine 1-jährige multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte klinische Studie der Phase 3 wurde durchgeführt, um die Sicherheit und die chemopräventiven Wirkungen von Metformin bei sporadischem Darmkrebs (bewertet durch Adenom- und Polypenrezidiv) bei Patienten mit einem hohen Adenomrisiko zu bewerten Wiederauftreten.

Einhunderteinundfünfzig nicht diabetische erwachsene Patienten, bei denen zuvor einzelne oder mehrere kolorektale Adenome oder Polypen durch Endoskopie entfernt worden waren, wurden in die Studie aus 5 Krankenhäusern in Japan aufgenommen. 79 wurden der Metformin-Gruppe und 72 der Placebo-Gruppe zugeordnet. Nach 1 Jahr unterzogen sich 71 Patienten in der Metformin-Gruppe und 62 in der Placebo-Gruppe einer 1-Jahres-Follow-up-Koloskopie.

Metformin 250 mg pro Tag

Anzahl und Prävalenz von Adenomen oder Polypen

Die Prävalenz sowohl von Adenomen als auch von Gesamtpolypen (hyperplastische Polypen plus Adenome) war in der Metformingruppe signifikant niedriger als in der Placebogruppe. In der Metformin-Gruppe traten bei 71 Patienten 27 Polypen (38,0 %) auf. In der Placebogruppe traten bei 62 Patienten 35 Polypen (56,5 %) auf (Risikoverhältnis [RR]:0,67; P=0,034). Die Metformin-Gruppe hatte 22 Adenome bei 71 Patienten (30,6 %) und die Placebo-Gruppe hatte 32 von 62 Patienten (51,6 %; RR: 0,60; P=0,016). Bei 15 (11 %) Patienten wurden Nebenwirkungen beobachtet, die alle Grad 1 waren. Niedrig dosiertes Metformin reduzierte die Prävalenz und Anzahl von metachronen Adenomen oder Polypen nach Polypektomie.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Metformin bei Patienten, bei denen ein Polyp oder Adenom während einer routinemäßigen Koloskopie entfernt wurde, von erheblichem Nutzen sein kann. Die Befunde fallen aus zwei Gründen auf: Erstens handelte es sich um Nicht-Diabetiker; und zweitens erhielten diese Patienten relativ geringe Dosen Metformin. Diabetikern werden typischerweise 1.000 mg oder mehr Metformin pro Tag verschrieben.

Darmkrebs (CRC) entsteht aus einer Ansammlung von DNA-Mutationen innerhalb normaler Zellen, die über Polypen zu Krebs führen. Die Mechanismen von Metformin scheinen diesen Prozess zu blockieren. Daher sollte Metformin in die Liste der Wirkstoffe aufgenommen werden, die der Bildung von Polypen und damit Darmkrebs vorbeugen.

Mehrere frühere Arbeiten von Higurashi und Kollegen (Autoren dieser vorliegenden Studie) gingen dieser klinischen Studie mit Metformin zur CRC-Prävention voraus. Diese zeigten die chemopräventive Wirkung von Metformin in 2 Nagetiermodellen und 1 Humanstudie zur kolorektalen Karzinogenese. In einer Studie aus dem Jahr 2008 zeigten sie, dass Metformin die Entwicklung von Darmpolypen in einem Mausmodell der familiären adenomatösen Polyposis unterdrückte.¹ Im Jahr 2010 berichteten sie, dass Metformin die Azoxymethan-induzierte Bildung von kolorektalen aberranten Kryptenherden (ACF) durch Aktivierung der Adenosinmonophosphat-aktivierten Proteinkinase (AMPK) unterdrückte.²

Um die Belastung durch Dickdarmkrebs zu verringern, schlagen die Autoren einer Studie aus dem Jahr 2007 einen Paradigmenwechsel vor – eine Abkehr vom derzeitigen Fokus auf die Früherkennung von Krebs hin zu Bemühungen, die Inzidenz von Krebs tatsächlich zu senken (dh zu verhindern). Sie betonen: „Mehrere große epidemiologische und/oder klinische Studien haben die möglichen vorbeugenden Wirkungen von mehr als 200 Wirkstoffen bewertet, darunter Ballaststoffe, Kalzium und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), einschließlich Aspirin und selektiver Cyclooxygenase-2 (COX- 2) Inhibitoren zum Schutz vor CRC-Entwicklung.“³ Die NSAIDs und COX-2-Hemmer haben sich als am vielversprechendsten erwiesen, obwohl letztere mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden sind.⁴ Im Gegensatz zu COX-2-Hemmern scheint Metformin bemerkenswert sicher zu sein.

Curcumin stand auf unserer Liste der Nahrungsergänzungsmittel, die zur Vorbeugung von CRC in Betracht gezogen werden sollten, da es die Polypenbildung bei Mäusen, die mit einer fettreichen Ernährung gefüttert wurden, wirksam gehemmt hat.⁵ Während Curcumin ebenso wie Metformin AMPK aktiviert, verfügt es nicht über die menschlichen Daten, um seine Verwendung zu unterstützen. Da die Autoren der vorliegenden Studie glauben, dass der Wirkungsmechanismus von Metformin durch die Aktivierung von AMPK erfolgt, könnten wir darüber nachdenken, ob andere AMPK-Aktivatoren eine ähnliche vorbeugende Wirkung haben könnten.

Berberin wird oft als botanischer Ersatz für Metformin bei der Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 vorgeschlagen.⁶ Berberin aktiviert auch AMPK und hemmt die Bildung von Dickdarmtumoren in Mausmodellen.⁷

Metformin hat einen erheblichen Einfluss auf den Verdauungstrakt, eine Tatsache, über die Patienten Sie informieren werden, wenn sie eine zu große Dosis einnehmen. Die regelmäßige Einnahme von Metformin verändert das Darmmikrobiom. Diese Verschiebungen erklären einen Teil der Wirkung von Metformin auf die Glukosehomöostase.⁸ Es hat sich gezeigt, dass Berberin ähnliche Veränderungen im Darmmikrobiom fördert.⁹

Unabhängig davon, ob das Medikament Metformin in Ihren Anwendungsbereich fällt oder nicht, oder ob Ihre Patienten es nur aus philosophischen Gründen nicht verwenden, die Informationen in dieser aktuellen Studie sind von Interesse. Wir können die Ergebnisse dieser Metformin-Studie dahingehend übersetzen, dass andere Mittel, die ähnliche chemische Wirkungen auf AMPK oder das Darmbiom haben, ähnliche, wenn auch unbewiesene Vorteile bringen könnten.

Unsere Praxis im Zeitschrift für Naturheilkunde ist es, die Verwendung natürlicher und komplementärer Arzneimittel hervorzuheben, damit unsere primäre Leserschaft, naturheilkundliche Ärzte, über aktuelle Forschungsergebnisse informiert bleibt, die ihre klinische Praxis beeinflussen. Die Bereitstellung von Informationen über das verschreibungspflichtige Medikament Metformin kann als Abweichung von dieser Praxis erscheinen. Nach sorgfältiger Überlegung haben wir uns entschieden, zwei Forschungsarbeiten zu Metformin zu überprüfen, da die Informationen für viele unserer Patienten von klinischer Relevanz sind. Einige würden argumentieren, dass Metformin als verschreibungspflichtiges Medikament keine natürliche Medizin ist. Andere würden argumentieren, dass es sich um eine synthetische Nachahmung einer Chemikalie handelt Galega officinalis, fällt es in eine weniger definierte Kategorie. Die Verschreibung von Metformin fällt jetzt in den Zuständigkeitsbereich vieler unserer Kollegen, sodass diese Unterscheidung möglicherweise an Bedeutung verliert. Selbst für diejenigen von uns, die Metformin nicht verschreiben können, ist sein neuer potenzieller Nutzen bei der Prävention und Behandlung von Krebs immer noch relevant, da viele natürliche Substanzen und Lebensstilpraktiken, die wir Patienten routinemäßig verschreiben, ähnliche Auswirkungen auf die Physiologie haben können.

Im Juni 2016 gab es fast 2000 Artikel, auf die in PubMed (nach MeSH-Begriffen) verwiesen wurde, die sich auf Metformin und Krebs bezogen. In dieser Ausgabe werden zwei Veröffentlichungen aus dem Jahr 2016 vorgestellt. Die Wirkungsmechanismen von Metformin führen zu einer Liste von Vorteilen gegen Krebs, einschließlich der Blockierung des mTOR-Signalwegs, der Stimulierung der Apoptose von Krebsstammzellen, der Hemmung der Angiogenese, der Unterdrückung von HER2 (menschlicher epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2, ein Protein, das manchmal mit Brustkrebs in Verbindung gebracht wird), der Erhöhung der Vorteil mehrerer Chemotherapien und Verbesserung der Abtötung von Strahlenzellen. Es gibt Hinweise darauf, dass Berberin einige dieser Wirkungen hervorrufen kann, und während diese Idee bei unseren Kollegen große Begeisterung in Bezug auf den Einsatz von Berberin in ähnlichen Situationen hervorruft, gibt es weitaus mehr veröffentlichte Beweise für Metformin. Es gibt keine erkennbare strukturelle Ähnlichkeit zwischen Metformin- und Berberinmolekülen und die beiden Substanzen erzeugen nicht immer die gleichen Wirkungen. Obwohl einige von Berberin als botanischem Ersatz für Metformin sprechen, sollte man mit solchen Annahmen vorsichtig sein, insbesondere wenn gezeigt wurde, dass Metformin etwas bewirkt, was für Berberin noch nicht gezeigt wurde.

Jakob Schor

Herausgeber, Abstracts & Kommentar