Estudo sobre doença de Crohn e nutrição elementar

Relação

Levine A, Wein E, Assa A, et al. A dieta de exclusão da doença de Crohn mais nutrição enteral parcial induz remissão sustentada em um ensaio clínico randomizado.Gastroenterologia. 2019;157(2):440-450.

Rascunho

Ensaio clínico prospectivo e randomizado

Participante

Os participantes do estudo incluíram 78 crianças e adolescentes de 4 a 18 anos com doença de Crohn luminal leve a moderadamente ativa, conforme determinado pelo Índice de Atividade da Doença de Crohn Pediátrica (PCDAI). O PCDAI é calculado com base nos sintomas, exame físico e valores laboratoriais (hematócrito, velocidade de hemossedimentação e albumina sérica). Os autores conduziram dois braços do estudo, um no Canadá e outro em Israel.

Os critérios de exclusão incluíram uso recente de esteróides ou produtos biológicos, mudança recente ou início de imunomoduladores e doença retal ou anal. Os participantes foram autorizados a usar antibióticos (excluindo quinolonas ou metronidazol) conforme necessário durante os primeiros 10 dias de tratamento. Eles também foram autorizados a continuar tomando uma dose estável de imunomoduladores enquanto estavam incluídos no estudo.

Intervenções

Dieta de exclusão da doença de Crohn (CDED), nutrição enteral parcial (PEN) e nutrição enteral exclusiva (EEN). PEN e EEN consistiam em um suplemento nutricional elementar ( Módulos da Nestlé).

Parâmetros do estudo avaliados

Os participantes foram randomizados em 2 grupos: os participantes do Grupo 1 receberam 50% de suas calorias do CDED e 50% do PEN nas semanas 1-6. Nas semanas 7 a 12, este grupo continuou a Fase II do CDED com 75% de suas calorias e recebeu 25% de suas calorias do PEN. O Grupo 2 recebeu EEN durante as primeiras 6 semanas e depois nenhuma restrição alimentar mais 25% de suas calorias provenientes de PEN durante as semanas 7-12.

Medidas de resultados primários

O endpoint primário deste estudo foi a tolerabilidade da dieta. Outros estudos demonstraram que a EEN é eficaz na indução da remissão, mas é mal tolerada e requer alimentação por sonda em 50% a 60% dos casos.

As medidas de resultados secundários examinaram a resposta ao tratamento. Estas medidas incluíram uma diminuição de 12,5 pontos no PCDAI ou na remissão; diminuição ou normalização dos marcadores inflamatórios (PCR, VHS, calprotectina) na semana 6; a relação lactulose/manitol (relação L/M); e conformidade.

Os pesquisadores também avaliaram as mudanças no microbioma intestinal ao longo do estudo.

Principais insights

Resultado primário

Dos 78 pacientes que iniciaram o estudo, 4 interromperam aleatoriamente o EEN dentro de 48 horas porque se recusaram a tomar os módulos por via oral. Após as primeiras 48 horas, 39 dos 40 participantes (97,5%) no braço CDED+PEN (Grupo 1) toleraram com sucesso o seu regime, enquanto 28 dos 38 participantes (73,7%) no braço EEN (Grupo 2) o fizeram.

Resultados secundários

Na semana 3, a relação L/M melhorou para pacientes com CDED+PEN, mas não houve alteração na relação L/M para pacientes com EEN.

Na semana 6, não houve diferença estatística na resposta ao tratamento entre os dois grupos; 85% dos participantes em ambos os grupos estavam em remissão sem corticosteróides (conforme determinado pela pontuação PCDAI), embora as taxas de remissão estivessem fortemente associadas a uma boa adesão ao regime. A PCR normal esteve presente em 51,3% dos participantes do grupo 1 e em 55,8% dos participantes do grupo 2. Os níveis de calprotectina também caíram significativamente em ambos os grupos. A análise do microbioma em pacientes que alcançaram a remissão em ambos os grupos mostrou um padrão específico em certas espécies que aumentou e diminuiu ao longo de 6 semanas.

Na semana 12, 75,9% dos pacientes do grupo 1 apresentavam PCR normal, versus 47,6% dos pacientes do grupo 2. Daqueles em remissão na semana 6, 87,5% dos pacientes do grupo 1 e 56% dos pacientes do grupo 2 ainda estavam em remissão na semana 12. Os níveis de calprotectina continuaram a diminuir entre as semanas 7 e 12 no grupo 1, mas aumentaram ligeiramente no grupo 2. O microbioma daqueles que alcançaram a remissão no grupo 1 continuou a mudar em um padrão semelhante às primeiras 6 semanas, enquanto o microbioma daqueles que alcançaram a remissão no grupo 2 voltou a níveis de pré-tratamento.

Implicações práticas

Vários outros estudos examinaram a eficácia das dietas apenas elementares (EED) para induzir e manter a remissão da doença de Crohn. Foi demonstrado que o EED reduz a inflamação, aumenta a absorção e previne a recorrência.^2-5Contudo, a EED é restritiva, geralmente desagradável e dispendiosa. Por exemplo, um programa EED típico de 1.500 calorias/dia custa mais de US$ 1.000/mês. Os módulos não estão prontamente disponíveis nos Estados Unidos, mas um fornecimento de 1 mês através da Amazon parece custar quase US$ 2.000. Por estas razões, a adesão tende a ser baixa a longo prazo. Encontrar estratégias nutricionais que proporcionem o benefício clínico da EEN e, ao mesmo tempo, fornecer ao paciente opções nutricionais reais melhoraria significativamente a qualidade de vida e a adesão.

Nos indivíduos deste estudo que usaram CDED + PEN, os marcadores inflamatórios, a gravidade da doença e o microbioma foram afetados de forma mais positiva do que nos indivíduos que usaram EEN e depois PEN mais uma dieta irrestrita, particularmente nas semanas 7 a 12. CDED é baseado na premissa de que uma dieta rica em gorduras animais, açúcares, glúten, emulsionantes e espessantes e é pobre em fibras, esgota a camada mucosa do trato gastrointestinal trato, permitindo que bactérias invadam o revestimento intestinal e causem inflamação e permeabilidade intestinal. Vários estudos utilizaram este protocolo e mostraram resultados positivos.^6.7A dieta remove elementos que aumentam a inflamação e a permeabilidade microbiana e inclui alimentos que melhoram a diversidade microbiana e reduzem a inflamação. (Veja o Protocolo Nutricional.) Os componentes específicos do plano de dieta incluem o seguinte.

Fibras e pectinas de frutas e vegetaisque contribuem para a produção de butirato e outros ácidos graxos de cadeia curta e reduzem a inflamação no intestino.⁶Já uma dieta pobre em fibras promove a penetração de bactérias patogênicas na mucosa intestinal.

Gorduras animais extremamente limitadas e ingestão moderada de gorduras de fontes vegetais. Dietas ricas em gordura animal estão associadas a uma maior incidência de doença inflamatória intestinal (DII), enquanto dietas ricas em ácidos graxos ômega-3 reduzem o risco.⁸As dietas ricas em gordura também promovem o acúmulo de ácidos biliares secundários, que inibem o crescimento de bactérias saudáveis.⁶

Exclusão de grãos contendo glúten. A dieta específica de carboidratos, que exclui todos os grãos, é uma opção popular para pacientes com doença de Crohn que procuram tratamento dietético e tem demonstrado algum sucesso clínico.⁹Os autores deste estudo descrevem especificamente o glúten e o trigo como inibidores da alfa-amilase/tripsina que promovem a inflamação no intestino e promovem a permeabilidade intestinal.⁶

Exclusão de alimentos processados. Foi demonstrado que vários aditivos alimentares afetam a permeabilidade intestinal e a integridade da mucosa GI. Estes incluem dois emulsionantes comuns, carboximetilcelulose (CMC) e polissorbato-80, bem como espessantes como maltodextrina e carragenina.¹⁰Martino JV et al. escrevem: "Estudos em animais relatam consistentemente que a carragenina e o CMC induzem características histopatológicas típicas da DII enquanto alteram o microbioma, rompem a barreira epitelial intestinal, inibem proteínas que fornecem proteção contra microorganismos e estimulam o desenvolvimento de citocinas pró-inflamatórias."¹¹

A relação L/M é um teste de permeabilidade intestinal no qual os indivíduos recebem uma dose de ataque de lactulose e manitol e, em seguida, a urina é testada para a depuração desses açúcares. A lactulose é um açúcar grande e não é absorvido pelo intestino intacto; O aparecimento na urina sinaliza então uma maior permeabilidade do revestimento do trato gastrointestinal. O manitol é melhor absorvido quanto mais intactas estiverem as vilosidades do intestino e, portanto, estará presente em maiores quantidades à medida que o intestino cicatriza.¹A permeabilidade intestinal intestinal melhorou apenas no grupo 1, conforme indicado na semana 3.

Embora não seja uma medida de resultado primário, este estudo examinou o papel da composição do microbioma na doença de Crohn. Os resultados mostraram uma mudança significativa no microbioma entre o início do estudo e a semana 6 nos indivíduos que entraram em remissão. Na semana 12, o microbioma voltou aos níveis originais nos indivíduos que reintroduziram uma dieta irrestrita. Indivíduos com doença ativa apresentam maior número de tipos, como: B. patogênicoEscherichia colispp,Bilófilaspp e diversas espécies do filo Proteobacteria. Eles também têm espécies menos saudáveis, como:Bifidobactériasspp e aqueles do filo Firmicutes.¹²No entanto, estudos sobre probióticos, incluindo transplantes fecais, e antibióticos para a doença de Crohn tiveram, na melhor das hipóteses, resultados mistos.^13-17Isto leva a um conjunto intrigante de questões sobre se a composição do microbioma é causadora de sintomas ou apenas uma coincidência; se faz sentido adicionar bactérias probióticas apropriadas ou matar bactérias disbióticas; e se os alimentos que comemos são o fator mais importante que influencia o microbioma na patogênese da doença de Crohn.

Também tenho algumas perguntas sobre o estudo em si. Embora a dieta exclua especificamente laticínios e gordura butírica, a fonte de proteína nos módulos é a caseína e a principal fonte de gordura é a gordura do leite. Isto leva-me a questionar como os produtos lácteos afectam a doença de Crohn e se os produtos com formas de proteína mais hidrolisadas produziriam resultados clínicos diferentes. O principal financiamento para este estudo veio da Nestlé, fabricante de módulos, e os principais pesquisadores recebem remuneração pela consultoria da Nestlé.