Neaktyvūs medicinos ingredientai gali būti biologiškai aktyvūs!

Neaktyvūs medicinos ingredientai gali būti biologiškai aktyvūs!

Kai kurie tariamai neaktyvūs įprastų vaistų ingredientai, tokie kaip dažai ir konservantai, gali būti biologiškai aktyvūs ir sukelti netikėtą šalutinį poveikį. Remiantis preliminariu naujuoju UC San Francisko farmacijos mokyklos ir „Novartis“ biomedicininių tyrimų institutų (NIBR) tyrėjais.

Kai kurie tariamai inertiški ingredientai įprastuose vaistuose gali būti biologiškai aktyvūs

Daugelyje vaistų yra tik palyginti nedidelis jų aktyvaus farmacijos ingrediento kiekis (pvz., Tylenolio ir kitų vaistų acetaminofenas). Likusią tabletę, skystą ar injekcinę, gali sudaryti ingredientai, įskaitant konservantus, dažus, antimikrobinius elementus ir kitus junginius, žinomus kaip pagalbinės medžiagos. Šie ingredientai vaidina svarbų vaidmenį užtikrinant, kad veiklioji vaisto ingredientas būtų saugiai ir efektyviai pristatomas, ir suteikia svarbių savybių, tokių kaip laikymo stabilumas ir galimybė greitai atskirti tabletes pagal spalvą.

Paprastai manoma, kad pagalbinės dalys yra laikomos biologiškai neaktyviais dėl jų ilgos naudojimo istorijos arba dėl to, kad jie nesukelia akivaizdaus toksiškumo bandant gyvūnams. Nedaug tyrimų ieškojo subtilesnio ilgalaikio šių junginių poveikio ar jų sąveikos žmonėms, vartojantiems keletą skirtingų vaistų, kuriuose yra šie ingredientai.

Tyrėjai Brianas Shoichetas, PhD, iš UCSF farmacijos chemijos departamento, ir „Laszlo Urban“, PhD, PhD, pasaulinis ikiklinikinio saugumo profiliavimo vadovas NIBR, buvo pradėjęs abejoti, ar visos šios medžiagos iš tikrųjų buvo naudojamos ir sujungtos jas studijuoti. Jie pradėjo darbus 2017 m., Naudodamiesi duomenų baze, kurioje dokumentuojama labiausiai prieinami grynieji pagalbiniai pacientai, kuriuos UCSF grupė sudarė į lengvai naudojamą pagalbinės naršyklę, kuri rėmėsi labiau specializuotu FDA neaktyvių ingredientų (IID) duomenų baze, kurią palaiko FDA finansuojama UCSF-Stanfordo meistriškumo centro reguliavimo ir inovacijų centras (CERSI).

Kaip pranešta naujame tyrime, paskelbtame internetu, 2020 m. Liepos 23 d. „Science“, tyrėjai dabar sistemingai nuskaitė 3 296 pagalbines pagalbines dalis, esančias neaktyvių ingredientų duomenų bazėje ir nustatė 38 pagalbines molekules, sąveikaujančias su 134 pagrindiniais žmogaus fermentais ir receptoriais.

Tyrimo komanda pabrėžia, kad jų tyrimas, kuris neatsižvelgė į faktinį poveikį pacientams žmonėms, tik ketino pažymėti molekules, kurios gali turėti neigiamą poveikį sveikatai. Išvardytuose pavyzdžiuose reikia atlikti tolesnį tyrimą, kad suprastumėte, kaip jie gali prisidėti prie šalutinio vaistų, kuriuose jie randami, šalutinį poveikį.

Duomenys iliustruoja šiuos dalykus:

„Šie duomenys rodo, kad nors daugelis adjuvantinių molekulių iš tikrųjų yra įterpta, nemaža dalis anksčiau galėjo būti neatpažintas poveikis žmogaus baltymams, kurie, kaip žinoma, vaidina svarbų vaidmenį sveikatos ir ligos“, - teigė Shoichet. „Mes pademonstruojame požiūrį, kurį vaistų gamintojai gali naudoti ateityje, norėdami įvertinti jų formuluočių pagalbines dalis ir pakeisti biologiškai aktyvius junginius lygiavertėmis molekulėmis, kurios yra tikrai neaktyvios“.

Komanda pasirinko skirtingus požiūrius. UCSF metu „Shoichet“ komandos skaičiavimai ištyrė adjuvantines molekules, kurios buvo fiziškai panašios į žinomus 3 117 skirtingų žmogaus baltymų biologinius surišimo partnerius viešoje chembl duomenų bazėje. Tuomet komanda skaičiuojant sumažino 2 mln. Galimų šių adjuvantų ir žmogaus tikslinių baltymų sąveikos iki 20 000 chemiškai tikėtinų sąveikų. Based on visual inspection, researchers identified a subset of 69 excipients with the highest likelihood of interacting with human target proteins and tested these interactions experimentally in laboratory dishes in collaboration with the groups of Bryan Roth, PhD, professor of pharmacology at the University of North Carolina, Chapel Hill, and Kathy Giacomini, PhD, professor of Bioengineering at UCSF and co-director iš UCSF-Stanford Cersi centro.

Eksperimentai nustatė įvairias biologines sąveikas su adjuvantinėmis molekulėmis ir farmakologiškai svarbiais žmogaus baltymais

Šie eksperimentai nustatė 25 skirtingas biologines sąveikas, apimančias 19 adjuvantinių molekulių ir 12 farmakologiškai svarbių žmogaus baltymų.

Papildomame NIBR eksperimentų rinkinyje tyrėjai ištyrė 73 dažniausiai naudojamus adjuvantus prieš žmonių baltymų taikinių grupę, susijusią su narkotikų sukeltu toksiškumu, ir buvo reguliariai naudojami kandidatams į narkotikus saugumui. Jie nustatė papildomą 109 sąveiką tarp 32 pagalbinių medžiagų ir šių žmogaus saugos tikslų.

„Mūsų tyrimas buvo skirtas remtis anekdotiniais įrodymais, kad pagalbiniai pacientai gali būti netikėto fiziologinio poveikio, atsirandančio naudojant tam tikras vaistų formules, priežastis“,-sakė tyrimo lyderis Joshua Pottel, PhD, buvęs podoktorantūros bendradarbis „Shoichet“ laboratorijoje, kuris dabar yra „Monreale“ molekulinio molekulinio prognozės prezidentas. Dešimtmečiai, tačiau buvo nustebinta, kad kai kurios iš šių molekulių yra stiprios, ypač atsižvelgiant į gana didelius kiekius, kurie kartais naudojami tipinėms vaistų formoms “.

Biologiškai aktyvūs pagalbiniai pagalbininkai, identifikuoti laboratoriniuose patiekaluose, nusipelno tolesnio tyrimo

Autoriai teigė, kad biologiškai aktyvūs pagalbiniai pagalbininkai, nustatyti tyrime laboratoriniuose induose, nusipelno tolesnio gyvūnų modelių tyrimo, siekiant nustatyti, ar kuris nors iš jų iš tikrųjų gali sukelti neigiamą šalutinį poveikį žmonėms. Pasak jų, daugelis turėtų būti lengvai keičiami su tikrai adjuvantais, turinčiais panašią funkciją, tačiau kitiems gali tekti sukurti naujus pakaitinius junginius.

„Po dešimtmečių mažai naujovių narkotikų formulavimo srityje mes tai vertiname kaip galimybę užmegzti viešojo ir privačiojo sektorių partnerystę tarp akademinės, vyriausybės ir farmacijos bendruomenių ieškoti naujų ir geresnių pagalbinių medžiagų, ir mes demonstruojame vieną požiūrį į tai“,-teigė Shoichet. „Atsižvelgiant į iššūkį, kurį šis darbas kelia farmacijos status quo, mes esame dėkingi už iniciatyvią paramą, kurią projektas pirmiausia gavo iš FDA ir bendradarbiaudami su„ Novartis “ir Nacionaliniais sveikatos institutais“.