Les ingrédients inactifs en médecine peuvent être biologiquement actifs!
Les ingrédients inactifs en médecine peuvent être biologiquement actifs!
Certains ingrédients supposés inactifs dans les médicaments courants - tels que les colorants et les conservateurs - peuvent éventuellement être biologiquement actifs et conduire à des effets secondaires inattendus. Cela émerge d'une nouvelle étude préliminaire des chercheurs de l'UC San Francisco School of Pharmacy et du Novartis Institute for Biomedical Research (NIBR).
Certaines inertes supposées dans les médicaments courantes peuvent être biologiquement actives
La plupart des médicaments ne contiennent qu'une quantité relativement faible de leur ingrédient actif pharmaceutique (par exemple le paracétamol dans le Tylenol et d'autres médicaments). Le reste d'une pilule, liquide ou injectable peut être composé de composants, y compris des conservateurs, des colorants, des moyens antimicrobiens et d'autres composés appelés matériaux auxiliaires. Ces ingrédients jouent un rôle crucial dans la garantie que l'ingrédient actif d'un médicament est libéré de manière fiable et efficacement, et donne des propriétés importantes telles que la stabilité du stockage et la capacité de distinguer rapidement les pilules selon la couleur.
Il est généralement supposé que les substances auxiliaires sont considérées comme biologiquement inactives en raison de leur longue utilisation ou parce qu'elles ne provoquent pas une toxicité évidente dans les expériences animales. Seules quelques études ont recherché une exposition à long terme à ces composés ou leur interaction chez les personnes qui prennent plusieurs médicaments différents qui contiennent ces ingrédients.
Les chercheurs Brian Shoichet, PhD, du Département de l'UCSF pour la chimie pharmaceutique et Laszlo Urban, PhD, chef mondial du profilage de sécurité préclinique sur NIBR, avaient commencé à se demander si toutes ces substances étaient vraiment utilisées et associées pour les examiner. Ils ont commencé à travailler en 2017 avec une base de données dans laquelle les substances auxiliaires accessibles les plus faciles sont documentées, que le groupe UCSF avait rassemblé dans un navigateur auxiliaire convivial qui était basé sur une base de données FDA plus spécialisée pour les ingrédients inactifs (IID) soutenus par la FDA financée par la FDA financée et l'innovation (CERSI).
Comme indiqué dans sa nouvelle étude, qui a été publiée en ligne dans Science le 23 juillet 2020, les chercheurs ont désormais systématiquement scanné 3296 dans la base de données pour les ingrédients inactifs et identifié 38 molécules de matériaux auxiliaires qui interagissent avec 134 enzymes et récepteurs humains importants.
L'équipe de chercheurs souligne que dans leur étude, dans laquelle les effets réels sur les patients humains n'ont pas été recherchés, seules les molécules doivent être marquées qui peuvent avoir des effets négatifs sur la santé. Les exemples énumérés doivent être examinés plus avant pour comprendre comment ils peuvent contribuer aux effets secondaires des médicaments dans lesquels ils sont trouvés.
Les données illustrent ce qui suit:
"Ces données montrent que de nombreuses molécules auxiliaires sont en fait insérées, mais un bon nombre d'effets peut-être non reconnus sur les protéines humaines qui sont connues pour jouer un rôle important dans la santé et la maladie", a déclaré Shoichet. "Nous montrons une approche avec laquelle les fabricants pharmaceutiques peuvent évaluer les substances auxiliaires utilisées dans leurs formulations et remplacer les connexions biologiquement actives par des molécules équivalentes qui sont vraiment inactives."
L'équipe a poursuivi diverses approches. Sur l'UCSF, l'équipe de Shoichet a examiné les molécules de matériaux auxiliaires mathématiquement, qui ressemblent physiquement aux partenaires de liaison biologique bien connus de 3117 protéines humaines différentes dans la base de données publique Chembl. L'équipe a ensuite réduit 2 millions d'interactions possibles de ces aides et des protéines cibles humaines à 20 000 interactions chimiquement plausibles. Sur la base d'un examen visuel, les chercheurs ont identifié un sous-groupe de 69 substances auxiliaires avec la plus forte probabilité d'interaction avec les protéines cibles humaines et testé ces interactions expérimentalement dans des bols de laboratoire en coopération avec les groupes de Bryan Roth, PhD, professeur de pharmacologie à l'Université de Caroline du Nord, à Chapel Hill, et Kathy Giatemace Codirecteur du UCSF-Stanford Cersi Center.
Dans les expériences, diverses interactions biologiques avec les molécules auxiliaires et les protéines humaines pharmacologiquement importantes ont été identifiées
Ces expériences ont identifié 25 interactions biologiques différentes dans lesquelles 19 molécules de matériaux auxiliaires et 12 protéines humaines pharmacologiquement importantes ont été impliquées.
Dans une série supplémentaire d'expériences sur le NIBR, les chercheurs ont examiné 73 des aides fréquemment utilisées contre un groupe d'objectifs de protéines humaines impliqués dans la toxicité induite par les médicaments et ont été utilisés régulièrement pour tester les candidats aux médicaments pour la sécurité. Ils ont identifié 109 interactions supplémentaires entre 32 substances auxiliaires et ces objectifs de sécurité pour les humains.
"Notre étude devrait s'appuyer sur des preuves anecdotiques que les substances auxiliaires peuvent être la cause d'effets physiologiques inattendus qui se produisent dans certaines formulations pharmaceutiques", a déclaré le directeur de l'étude Joshua Pottel, PhD, un ancien étudiant postdoctoral à Shoichet-Labor, qui est maintenant le président et le CEO de la Molences Inc. "inactif" pendant des décennies, mais il était surprenant de voir à quel point certaines de ces molécules sont efficaces, en particulier compte tenu des quantités assez élevées qui sont parfois utilisées dans les formulations médicinales typiques. «
Substances auxiliaires biologiquement actives que l'étude identifiée dans les bols de laboratoire mérite des examens supplémentaires
Les substances auxiliaires biologiquement actives qui ont été identifiées dans l'étude dans des bols de laboratoire gagnent un autre examen dans des modèles animaux pour déterminer si l'un d'eux peut réellement provoquer des effets secondaires indésirables chez les patients humains, selon les auteurs. Beaucoup devraient facilement être interchangeables avec des substances auxiliaires vraiment annoncées avec une fonction similaire, ont-ils déclaré, mais pour d'autres, de nouvelles connexions de remplacement peuvent devoir être développées.
"Après des décennies avec peu d'innovation dans la formulation de médicaments, nous voyons cela comme une opportunité pour un partenariat public-privé entre les communautés académiques, officielles et pharmaceutiques pour rechercher de nouveaux et meilleurs documents auxiliaires, et nous démontrons une approche à ce sujet", a déclaré Shoichet. "Compte tenu du défi que ce travail représente pour le statu quo pharmaceutique, nous sommes reconnaissants pour le soutien à l'attente que le projet a reçu principalement de la FDA et grâce à notre collaboration avec Novartis et les National Institutes of Health."