Les ingrédients inactifs en médecine peuvent être biologiquement actifs !

Les ingrédients inactifs en médecine peuvent être biologiquement actifs !

Certains ingrédients prétendument inactifs contenus dans les médicaments courants, tels que les colorants et les conservateurs, peuvent être biologiquement actifs et provoquer des effets secondaires inattendus. C’est ce que révèle une nouvelle étude préliminaire menée par des chercheurs de la faculté de pharmacie de l’UC San Francisco et des instituts Novartis pour la recherche biomédicale (NIBR).

Certains ingrédients prétendument inertes contenus dans des médicaments courants peuvent potentiellement être biologiquement actifs.

La plupart des médicaments ne contiennent qu'une quantité relativement faible de leur ingrédient pharmaceutique actif (par exemple, l'acétaminophène contenu dans Tylenol et d'autres médicaments). Le reste d'une pilule, liquide ou injectable, peut être constitué d'ingrédients comprenant des conservateurs, des colorants, des antimicrobiens et d'autres composés appelés excipients. Ces ingrédients jouent un rôle essentiel en garantissant que l'ingrédient actif d'un médicament est administré de manière sûre et efficace, et confèrent des propriétés importantes telles que la stabilité au stockage et la capacité de distinguer rapidement les pilules par couleur.

Il est généralement admis que les excipients sont considérés comme biologiquement inactifs en raison de leur longue histoire d’utilisation ou parce qu’ils ne provoquent pas de toxicité évidente lors des tests sur les animaux. Peu d’études ont recherché les effets plus subtils d’une exposition à long terme à ces composés ou leur interaction chez les personnes prenant plusieurs médicaments différents contenant ces ingrédients.

Les chercheurs Brian Shoichet, PhD, du département de chimie pharmaceutique de l'UCSF, et Laszlo Urban, PhD, responsable mondial du profilage de sécurité préclinique au NIBR, avaient commencé à se demander si toutes ces substances étaient réellement utilisées et se sont associés pour les étudier. Ils ont commencé le travail en 2017 avec une base de données documentant les excipients purs les plus accessibles, que le groupe UCSF a compilés dans un navigateur d'excipients facile à utiliser qui s'appuyait sur une base de données plus spécialisée sur les ingrédients inactifs (IID) de la FDA, soutenue par le Centre d'excellence UCSF-Stanford financé par la FDA pour la science et l'innovation réglementaires (CERSI).

Comme indiqué dans leur nouvelle étude, publiée en ligne le 23 juillet 2020 dans Science, les chercheurs ont désormais systématiquement analysé 3 296 excipients contenus dans la base de données des ingrédients inactifs et identifié 38 molécules d’excipients qui interagissent avec 134 enzymes et récepteurs humains clés.

L’équipe de recherche souligne que leur étude, qui n’a pas recherché d’effets réels sur des patients humains, visait uniquement à étiqueter des molécules pouvant avoir des effets négatifs sur la santé. Les exemples énumérés nécessitent une étude plus approfondie pour comprendre comment ils peuvent contribuer aux effets secondaires des médicaments dans lesquels ils se trouvent.

Les données illustrent ce qui suit :

"Ces données montrent que même si de nombreuses molécules adjuvantes sont effectivement insérées, un bon nombre peuvent avoir des effets jusqu'alors méconnus sur les protéines humaines connues pour jouer un rôle important dans la santé et la maladie", a déclaré Shoichet. « Nous démontrons une approche que les fabricants de médicaments pourront utiliser à l’avenir pour évaluer les excipients utilisés dans leurs formulations et remplacer les composés biologiquement actifs par des molécules équivalentes véritablement inactives. »

L'équipe a adopté différentes approches. À l'UCSF, l'équipe de Shoichet a examiné par ordinateur des molécules d'adjuvant qui étaient physiquement similaires aux partenaires de liaison biologiques connus de 3 117 protéines humaines différentes dans la base de données publique ChEMBL. L’équipe a ensuite réduit informatiquement 2 millions d’interactions possibles de ces adjuvants et protéines cibles humaines à 20 000 interactions chimiquement plausibles. Sur la base d'une inspection visuelle, les chercheurs ont identifié un sous-ensemble de 69 excipients présentant la plus forte probabilité d'interagir avec des protéines cibles humaines et ont testé ces interactions expérimentalement dans des plats de laboratoire en collaboration avec les groupes de Bryan Roth, PhD, professeur de pharmacologie à l'Université de Caroline du Nord, Chapel Hill, et Kathy Giacomini, PhD, professeur de bio-ingénierie à l'UCSF et codirectrice du Centre UCSF-Stanford CERSI.

Les expériences ont identifié diverses interactions biologiques avec des molécules adjuvantes et des protéines humaines pharmacologiquement importantes

Ces expériences ont identifié 25 interactions biologiques différentes impliquant 19 molécules adjuvantes et 12 protéines humaines pharmacologiquement importantes.

Dans un ensemble complémentaire d'expériences au NIBR, les chercheurs ont examiné 73 adjuvants couramment utilisés contre un groupe de cibles protéiques humaines impliquées dans la toxicité induite par les médicaments et ont été régulièrement utilisés pour tester la sécurité des médicaments candidats. Ils ont identifié 109 interactions supplémentaires entre 32 excipients et ces objectifs de sécurité humaine.

« Notre étude visait à s'appuyer sur des preuves anecdotiques selon lesquelles les excipients pourraient être à l'origine d'effets physiologiques inattendus qui se produisent avec certaines formulations médicamenteuses », a déclaré Joshua Pottel, PhD, directeur de l'étude et ancien chercheur postdoctoral au laboratoire Shoichet, aujourd'hui président et chef de la direction de Molecular Forecaster Inc., basé à Montréal. « Il n'était pas si surprenant de découvrir de nouvelles propriétés des composés étudiés qui ont été classés comme « inactifs » pour des décennies, mais il était surprenant de constater à quel point certaines de ces molécules sont puissantes, surtout compte tenu des quantités assez élevées parfois utilisées dans les formulations médicamenteuses typiques. "

Les excipients biologiquement actifs identifiés dans les plats de laboratoire méritent des investigations plus approfondies

Les excipients biologiquement actifs identifiés dans l'étude dans des plats de laboratoire méritent une étude plus approfondie sur des modèles animaux pour déterminer si l'un d'entre eux peut réellement provoquer des effets secondaires indésirables chez les patients humains, ont indiqué les auteurs. Beaucoup devraient être facilement interchangeables avec de véritables adjuvants ayant une fonction similaire, ont-ils déclaré, mais d'autres devront peut-être développer de nouveaux composés de remplacement.

"Après des décennies de peu d'innovation dans la formulation des médicaments, nous voyons cela comme une opportunité pour un partenariat public-privé entre les communautés universitaires, gouvernementales et pharmaceutiques pour rechercher de nouveaux et meilleurs excipients, et nous démontrons une approche pour y parvenir", a déclaré Shoichet. « Étant donné le défi que ce travail pose au statu quo pharmaceutique, nous sommes reconnaissants du soutien proactif que le projet a reçu principalement de la FDA et de notre collaboration avec Novartis et les National Institutes of Health. »