Studie: Leaky Gut und Chemo

Russo F, Linsalata M, Clemente C, et al. Die Auswirkungen von Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC60) auf die Darmbarrierefunktion und Darmpeptide bei Brustkrebspatientinnen: eine Beobachtungsstudie. BMC-Krebs. 4. Februar 2013; 13:56 Uhr.

Prospektive Beobachtungsstudie an konsekutiven Patienten

An der Studie nahmen 60 Brustkrebspatientinnen teil, die sich einer chirurgischen Entfernung des Tumors und der Lymphknoten unterzogen und eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten. 37 Patienten schlossen die Studie ab. Mithilfe eines Fragebogens wurde ermittelt, bei welchen Patienten Durchfall auftrat.

Alle Teilnehmer erhielten die gleiche Chemotherapie FEC-60 (Fluorouracil 600 mg/m2, Epirubicin 60 mg/m2 und Cyclophosphamid 600 mg/m2 alle 21 Tage über 6 Zyklen).

Während der Chemotherapie wurde die Darmpermeabilität durch einen Lactulose/Mannitol (La/Ma)-Urintest an den Tagen 0 und 14 beurteilt. Die Konzentrationen verschiedener GI-Peptide, insbesondere Zonulin, Glucagon-ähnliches Peptid-2 (GLP-2), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF). ) und Ghrelin wurden durch ELISA-Tests zu 5 Zeitpunkten (Tage 0, 3, 10, 14 und 21) gemessen.

Wie die Autoren erklären, moduliert Zonulin die Schleimhautbarriere, indem es die Tight Junctions bei Entzündungen auflöst und spielt eine „Rolle bei der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie Zöliakie und Typ-1-Diabetes“. Die Autoren stellen fest, dass GLP-2 ein „intestinotropes Wachstumshormon ist, das viele Aspekte der Darmfunktion fördert, einschließlich einer schnellen Verbesserung des Schleimhautwachstums und der Darmbarrierefunktion“. Es wird angenommen, dass EGF und GLP-2 vor einer durch Chemotherapie verursachten Schädigung der Darmschleimhaut schützen. Ghrelin, das von enteroendokrinen Zellen des Magen-Darm-Trakts produziert wird, ist „an der Kontrolle der Schleimhautbarriere beteiligt und gilt als potenzielles Schutzmittel gegen Chemotherapie-Komplikationen.“ Bei Mäusen konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Ghrelin die Doxorubicin-induzierte Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut verhindert.“

Während der Chemotherapie stieg das Lactulose-Mannitol-Verhältnis bis zum 14. Tag gegenüber dem Ausgangswert deutlich an. Der Zonulinspiegel blieb davon unberührt. Die GLP-2- und EGF-Spiegel sanken deutlich. Die GLP-2-Werte waren am 14. Tag deutlich niedriger als am 0. und 3. Tag, während die EGF-Werte am 10. Tag deutlich niedriger waren als am Ausgangswert.

Ghrelin stieg am Tag 3 im Vergleich zu den Tagen 0 und 21 signifikant an. Zehn Patienten (27 %) litten an Durchfall. Am 14. Tag der Chemotherapie kam es bei Patienten mit Durchfall im Vergleich zu Patienten ohne Durchfall zu einem signifikanten Anstieg des La/Ma-Verhältnisses. Patienten mit Durchfall hatten deutlich niedrigere GLP-2- und höhere Ghrelinwerte.

Bei den Patienten mit Durchfall wurde am 14. Tag eine umgekehrte Korrelation zwischen BLP-2 und dem La/Ma-Verhältnis beobachtet. Alle Patienten zeigten eine signifikant erhöhte Darmpermeabilität und Verschiebungen von GLP-2, Ghrelin und EGF. Diejenigen, die während der Behandlung Durchfall entwickelten, hatten ein anderes GI-Peptidprofil.¹

Diese Ergebnisse sollten keinen Kliniker überraschen. Krebspatienten, die sich einer Behandlung unterziehen, entwickeln häufig Durchfall, und es ist anzunehmen, dass dies mit einer erhöhten Darmpermeabilität zusammenhängt. Die Frage ist, was wir dagegen tun, wenn überhaupt.

Dieser FEC-60-Medikamentencocktail ist nicht der Einzige, der Darmschäden verursacht. Andere Krebsbehandlungen sind mit einer erhöhten Darmpermeabilität verbunden. Zum Beispiel Bevacizumab, Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin,² Auch die Abdominalbestrahlung, die eine eigene Sonderform der Gastritis verursacht, geht mit einer erhöhten Durchlässigkeit einher.³

Was viele Menschen überraschen dürfte, ist, dass diese Erhöhung der Durchlässigkeit möglicherweise eine gute Sache ist.

Mehrere neuere Arbeiten deuten darauf hin, dass bei mehreren Chemotherapeutika – insbesondere den Platinmedikamenten und Cyclophosphamid – dieser Anstieg der Permeabilität und die daraus resultierende bakterielle Translokation für die krebsbekämpfende Wirkung der Medikamente wichtig, wenn nicht sogar notwendig sind.

In einem Artikel, der in der Novemberausgabe 2013 veröffentlicht wurde WissenschaftViaud et al. schlugen vor, dass bestimmte Chemotherapeutika nur indirekt gegen Krebs wirken; Ihr primärer Wirkungsmechanismus besteht darin, die Darmpermeabilität auszulösen, was wiederum zur Verlagerung von Bakterien aus dem Darm in den Körper führt, wo ihre Anwesenheit eine Immunantwort auslöst.⁴ In Experimenten an Mäusen fanden Viaud et al. heraus, dass Cyclophosphamid verheerende Schäden an der Darmschleimhaut anrichtete; Die Zotten schrumpften und die Durchlässigkeit des Dünndarms nahm zu. Mehrere Bakterienarten, insbesondere grampositive Bakterien, sind in den Körper eingewandert. Zwei Lactobacillus Arten und Enterococcus hirae Bakterien gelangten in die Lymphknoten und die Milz. Diese Migration könnte für die Wirkung der Medikamente von entscheidender Bedeutung sein. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass diese grampositiven Bakterien dazu führen, dass sich unreife T-Zellen zunächst in Th17-Zellen umwandeln und sich einige von ihnen später in Gedächtniszellen umwandeln, was eine verlängerte Immunantwort auf den Tumor ermöglicht. Krebskranke Mäuse, die keimfrei gezüchtet oder mit Antibiotika behandelt wurden, die diese grampositiven Bakterien abtöten, vermehrten die Th17-Zellen nicht, wenn sie mit Cyclophosphamid behandelt wurden. Noch wichtiger ist, dass das Medikament ihre Tumore nicht mehr schrumpfen ließ.

In einer parallelen Arbeit schlagen Iida et al. vor, dass Darmbakterien für die Wirkung von Platinmedikamenten notwendig sind.⁵ Eine Vorbehandlung von Mäusen mit Antibiotika verringert die Wirkung der Medikamente gegen implantierte Tumore.

Oxaliplatin wirkt typischerweise zumindest teilweise durch die Erhöhung der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in Krebszellen, was zur Apoptose der Krebszellen führt. In einer Studie mit Mäusen, denen verschiedene Krebsarten implantiert wurden, behandelte Iidas Gruppe die Hälfte der Tiere mit Antibiotika, bevor sie Oxaliplatin verabreichte. Die Mäuse, denen Bakterien fehlten, erhöhten die ROS nicht. Innerhalb von 3 Wochen waren 80 % der mit Antibiotika behandelten Mäuse gestorben. Die Mäuse, denen keine Antibiotika verabreicht wurden, hatten immer noch eine normale Darmflora und es ging ihnen weitaus besser; Sie steigerten die ROS-Produktion und 80 % waren noch am Leben.

Zumindest bei Mäusen sind Darmbakterien notwendig, damit bestimmte Arten der Chemotherapie wirken. Domino Trincheiri, einer der Hauptautoren, wird in „Science“ mit den Worten zitiert: „Wir vermuteten, dass die Platintherapie einen Immunpfad involvieren könnte, auf den die Darmmikrobiota eine modulierende Wirkung haben könnte, aber wir waren überrascht, wie stark die Entzündungszellen reagierten.“ Die Produktion von Sauerstoffspezies hing streng von der Anwesenheit von Darmmikrobiota ab.“⁶

Das ist ein neuer Standpunkt. Bis zur Veröffentlichung dieser Studien in WissenschaftWir betrachteten die bakterielle Translokation als Teil des Problems. Diese wandernden Bakterien werden für die Krebskachexie verantwortlich gemacht und gelten als „therapeutisches Ziel“ und Ursache vieler Nebenwirkungen.^7,8 Unser Behandlungsziel war die Vorbeugung von Durchfall und undichtem Darm.⁹ Wir haben aktiv Behandlungen zur Vorbeugung oder Bekämpfung der Darmpermeabilität eingesetzt, darunter Probiotika, L-Glutamin UND Melatonin, in der Annahme, dass wir das Richtige tun.^10-13

Zumindest bei Cyclophosphamid- und Platin-Medikamenten sollten wir vielleicht Therapien wählen, die die Darmpermeabilität erhöhen, wie Piperin oder Fasten, in der Hoffnung, durch die Chemotherapie eine stärkere zytotoxische Wirkung zu erzielen.^14,15

Das ist ketzerisches Denken – das Gegenteil von dem, was wir seit Jahren denken oder tun. Natürlich stammen diese Ideen nur aus Mausstudien; Diese Ergebnisse können bei Menschen möglicherweise nicht bestätigt werden. Wenn dies jedoch der Fall ist, ist eine ernsthafte Umstrukturierung unserer Behandlungsstrategien erforderlich.