Pulksteņa gēni un novecošana gados vecākiem cilvēkiem

Šis raksts ir daļa no 2018. gada NMJ Onkoloģijas īpašā izdevuma. Lejupielādējiet pilnu izdevumu.

Attiecības

Pagliai G, Sofi F, Dinu M u.c. CLOCK gēna polimorfismi un novecošanas kvalitāte necilvēku grupā — MUGELLO pētījums.Zinātniskais Rep. 2019;9(1):1472.

Melnraksts

Notiekoša epidemioloģiskā pētījuma perspektīvā novērojumu grupa

Mērķis

Atrast saistību starp CLOCK gēna genotipiem un novecošanas kvalitāti

Dalībnieks

Visi dalībnieki (n = 356; 237 sievietes, 99 vīrieši) bija vecumā no 86 līdz 106 gadiem un dzīvoja Mugello reģionā Toskānā, Itālijā vai tā tuvumā. Visi piedalījās MUGELLO pētījumā, kas ir nepārtraukts epidemioloģiskais pētījums, kurā tiek pētīti daudzi novecošanas parametri, lai noteiktu saistību ar dzīves kvalitāti.

Studiju rezultātu mēri

Visiem dalībniekiem tika veikta genotipa noteikšana 3 CLOCK gēna polimorfismiem (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Dati tika savākti mājas/aprūpes mājas vizīšu laikā, kuru laikā tika ņemtas asinis un novērtēti objektīvie parametri (ti, asinsspiediens, svars, vidukļa apkārtmērs, augstums) un aprēķināts ĶMI. Objektīvie kognitīvās funkcijas mērījumi ietvēra mini garīgā stāvokļa eksāmenu un pulksteņa zīmēšanas testu. Tika novērtētas arī ikdienas dzīves pamatdarbības. Laboratorijas mērījumi ietvēra holesterīna paneli un glikozi tukšā dūšā.

Aptaujas tika izmantotas, lai novērtētu miegu, garastāvokli un uzturu. Miegs tika izsekots, izmantojot anketu, Pitsburgas miega kvalitātes indeksu (PSQI), un, lai objektīvi novērtētu miega modeļus, tika izmantots SenseWear aproces kalorimetrs (nēsāts vienu pētījuma nedēļu). Lai identificētu iespējamo depresiju, tika izmantota īsa Geriatriskās depresijas skalas (GDS) forma. Lai noteiktu Vidusjūras diētas ievērošanu, tika izmantots Vidusjūras diētas rādītājs (MDS).

Galvenās atziņas

Šajā vecākajā populācijā bija saistība starp CLOCK gēna polimorfismiem un svaru, glikēmiju, zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīnu un triglicerīdiem. Turklāt pastāvēja nozīmīgas atsevišķu polimorfismu (un dažādu haplotipu) asociācijas ar kognitīvo samazināšanos, depresīvu stāvokli un uztura kvalitāti.

Autori apgalvo, ka visus izmērītos parametrus – holesterīna līmeni, svara pieaugumu, kognitīvās funkcijas un uztura paradumus – daļēji regulē diennakts ritmi. Viņi izvirza hipotēzi, ka CLOCK gēna polimorfismi vismaz daļēji var būt atbildīgi par atšķirībām negadnieku dzīves kvalitātē un veselības stāvoklī.

Prakses sekas

Šis ir pirmais pētījums, kurā tiek pārbaudīti CLOCK gēna polimorfismi saistībā ar novecošanas kvalitāti gados vecākiem cilvēkiem. Līdz šim pulksteņa gēnu ekspresijas variācijas, ko izraisa maiņu darbs, miega trūkums, nakts apgaismojums, pati novecošanās un CLOCK gēna ģenētiskās variācijas, ir saistītas ar aptaukošanos, 2. tipa cukura diabētu, garastāvokļa traucējumiem, sirds un asinsvadu slimībām, psihiskiem traucējumiem un dažādiem vēža veidiem.^1-4

Termins “pulksteņa gēni” tiek lietots, lai aprakstītu “gēnus, kas iesaistīti vairāku oscilatoru iekšējās koordinācijas uzturēšanā dažādās orgānu sistēmās un starp tām, lai palielinātu organisma fizisko sagatavotību un visefektīvāko reakciju uz periodiskiem vides notikumiem, piemēram, dienas/nakts ciklu”.⁵Šādi oscilatori sastopami visā dabā, tostarp baktērijās, sēnēs, augos, kukaiņos un zīdītājiem.⁶Papildus tam, ka pulksteņa gēni atrodas visās valstībās, tie ir atrodami šūnās gandrīz visos ķermeņa audos, tostarp visos dziedzeru audos, tauku krājumos, kaulu smadzenēs, cīpslās/saitēs, ādā un imūnās šūnās.

Normālu diennakts ritmu traucējumi, kas bieži sastopami šajā populācijā, var būt saistīti ar apstākļiem, kas saistīti ar specifiskiem CLOCK gēna polimorfismiem.

Pulksteņa gēni ir galvenie dalībnieki kompleksā endogēnā laika uzskaites sistēmā, kas, lai gan to aizved apkārtējās vides gaisma, darbojas neatkarīgi no gaismas, lai 24 stundu bioritmā oscilētu ķermeņa funkcijas. Pašreizējā pārskatāmā pētījuma lokuss ir CLOCK gēns, kas apzīmē Circadian Locomotor Output Cycle Kaput gēnu, un tas bija viens no pirmajiem atklātajiem pulksteņa gēniem. Tas kodē atbilstošo CLOCK proteīnu, kas ir daļa no transkripcijas faktoru kompleksa, kas kontrolē divus citus pulksteņa gēnu tipus - perioda gēnus (PER1, PER2, PER3) un kriptohroma gēnus (CRY1, CRY2). Kā augšējais kontrolieris CLOCK gēnam/proteīnam ir lielāka ietekme uz diennakts regulēšanu nekā tā pakārtotajiem produktiem, kuru transkripcija būtībā tiek kontrolēta.⁷

Pašreizējais apskatāmais pētījums atklāja, ka svara, holesterīna līmeņa, garastāvokļa, izziņas un dzīves kvalitātes atšķirības bija saistītas ar CLOCK gēna polimorfismu dalībniekiem, kas vecāki par 90 gadiem. Ir zināms, ka novecošana bieži izraisa izmaiņas diennakts ritmos, parasti agrākā diennakts laikā, lai aizmigtu, lielāki miega traucējumi un samazināts miega laiks, ko visu ietekmē pulksteņa gēni.⁸Tomēr nav labi saprotams, cik lielā mērā diennakts traucējumi veicina slimības un novecošanos. Pagliai un kolēģi apstiprināja, ka diennakts ritmos ir ģenētiskas variācijas, ko kontrolē CLOCK gēns un ka tas ir saistīts ar dažādiem novecošanas apstākļiem. Piemēram, viņi apstiprināja, ka viena nukleotīda polimorfisms (SNP) rs1801260 ir saistīts ar labākiem miega modeļiem un mazāku aptaukošanās risku. (Tas ir īpaši saistīts ar AAG un GGC haplotipiem.) Tas, ka labāks miegs korelē ar labāku svara kontroli, atbilst pierādījumiem par sliktu miegu un svara pieaugumu.⁹

Attiecības starp pulksteņa gēniem un glikozes līmeni asinīs ir nepārtrauktu pētījumu joma, un arvien vairāk tiek novērtēta pulksteņa gēnu ekspresijas 24 stundu iesaistīšanās ne tikai gaismas/tumsas ciklos, bet arī barošanas/badošanās ciklos.¹⁰Turklāt lielākā daļa cilvēka pulksteņa gēnu tiek ekspresēti aizkuņģa dziedzera saliņu šūnās, kur tie piedalās glikozes regulēšanā, regulējot ritmiskās insulīna sekrēcijas fonu.¹¹Šajā pētījumā GGC haplotips bija saistīts ar zemāku hiperglikēmijas risku visiem 3 polimorfismiem, savukārt citi SNP rs1801260 un rs11932595 bija saistīti ar augstāku glikozes līmeni tukšā dūšā. Autori apgalvoja, ka "CLOCK gēna ietekme uz glikozes metabolismu perifēros orgānos var būt mehānisms, kas ir iesaistīts hiperglikēmijas attīstībā." Tas apstiprina pierādījumus par pulksteņa gēnu iesaistīšanos 2. tipa diabēta pamatā esošajā patofizioloģijā.^12,13

Viņi arī apstiprināja, ka polimorfismi pulksteņa gēnos un jo īpaši CLOCK gēnā ir saistīti ar dislipidēmiju. Tas nav pārsteidzoši. Cirkulējošajiem lipīdiem raksturīgais ritmiskums ir zināms jau kādu laiku, un nesen ir pierādījumi, ka to kontrolē pulksteņa gēni.¹⁴Saskaņā ar to šis pētījums parādīja, ka augstāks triglicerīdu un ZBL holesterīna līmenis bija saistīts ar SNP rs4580704 un ka AAG haplotips bija saistīts ar augstu triglicerīdu līmeni un augstāku kopējo holesterīna līmeni. Galu galā pulksteņa gēnu variācijas vismaz daļēji var būt atbildīgas par šķietamo holesterīna līmeņa izplatību ģimenē.

Visbeidzot, pastāvēja saistība starp CLOCK gēna polimorfismiem un kognitīvo funkciju un depresīvo stāvokli. Autori norāda, ka depresijas un kognitīvo funkciju gadījumā runa ir ne tikai par diennakts ritmu regulēšanu ar pulksteņa gēnu palīdzību, bet arī par pulksteņa gēnu iesaistīšanos hipotalāma-hipofīzes-virsnieru stresa reakcijā.¹⁴Piemēram, šajā pētījumā tiem, kuri bija homozigoti (GG) attiecībā uz SNP rs1801260, bija sliktāki rādītāji geriatriskās depresijas skalā. Tomēr tai pašai kohortai bija labāki pulksteņu zīmēšanas rādītāji, kas liecina par labākām roku un acu prasmēm un abstraktu domāšanu. Autori norāda, ka labāka pulksteņa zīmēšana, kā arī tendence uz depresīviem stāvokļiem indivīdiem ar šādām CLOCK gēna variācijām var būt saistīts ar paaugstinātu šūnu jutību pret akūtu stresa faktoru izraisītiem endogēniem glikokortikoīdiem.

Šajā pētījumā novecošanas kvalitāte, ko mēra ar dažādiem objektīviem un subjektīviem parametriem, tika saistīta ar CLOCK gēna variācijām gados vecākiem cilvēkiem. Tas nozīmē, ka pulksteņa gēni ne tikai regulē 24 stundu ritmu, bet arī ir iesaistīti perifēro šūnu reakcijās uz šī ritma izmaiņām.

Neatkarīgi no pamatā esošajiem SNP vai pulksteņa gēnu haplotipiem mūsu pacientiem, notiekošajam darbam, lai noskaidrotu, kā šie gēni mūs sinhronizē ar planētas 24 stundu bioritmu, mums visiem jāatgādina, ka, novērtējot cilvēka veselību, ir jāatskatās atpakaļ. Neatkarīgi no tā, kāpēc konkrēts pacients tiek pētīts, būs grūti, ja ne neiespējami, pilnībā izlabot pamata patofizioloģiju, nenormalizējot viņu diennakts ritmu, kas vienmēr ir noenkurots ar pareizu miega ciklu.