Suche
Mein Konto
Tento článek je součástí speciálního vydání NMJ Oncology 2018. Stáhněte si celé vydání.
Vztah
Pagliai G, Sofi F, Dinu M a kol. Polymorfismy genu CLOCK a kvalita stárnutí u kohorty neagenariátů - Studie MUGELLO.vědecký zástupce. 2019; 9 (1): 1472.
Návrh
Prospektivní observační kohorta probíhající epidemiologické studie
Objektivní
Najít souvislosti mezi genotypy genu CLOCK a kvalitou stárnutí
Účastník
Všichni účastníci (n=356; 237 žen, 99 mužů) byli ve věku 86 až 106 let a žili v regionu Mugello v Toskánsku v Itálii nebo v jeho blízkosti. Všichni se účastnili studie MUGELLO, probíhající epidemiologické studie, která zkoumá mnoho parametrů stárnutí, aby měřila souvislosti s kvalitou života.
Měření výsledků studie
Všichni účastníci podstoupili genotypizaci na 3 polymorfismy genu CLOCK (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Data byla sbírána prostřednictvím návštěv doma/ošetřovatelů, během kterých byla odebírána krev a byly hodnoceny objektivní parametry (tj. krevní tlak, váha, obvod pasu, výška) a byl vypočten BMI. Objektivní měření kognitivních funkcí zahrnovalo Mini-Mental Status Exam a Clock Drawing Test. Posuzovány byly i základní činnosti denního života. Laboratorní měření zahrnovala panel cholesterolu a glukózy nalačno.
K hodnocení spánku, nálady a stravy byly použity dotazníky. Spánek byl sledován pomocí dotazníku Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) a k objektivnímu posouzení spánkových vzorců byl použit náramkový kalorimetr SenseWear (nošený 1 týden studie). K identifikaci možné deprese byla použita krátká forma škály geriatrické deprese (GDS). K měření dodržování středomořské stravy bylo použito skóre středomořské stravy (MDS).
Klíčové poznatky
U této starší populace existovala souvislost mezi polymorfismy genu CLOCK a hmotností, glykémií, cholesterolem v lipoproteinech s nízkou hustotou (LDL) a triglyceridy. Kromě toho existovaly významné asociace jednotlivých polymorfismů (a různých haplotypů) s kognitivním poklesem, depresivním stavem a kvalitou stravy.
Autoři předpokládají, že všechny měřené parametry – hladina cholesterolu, přírůstek hmotnosti, kognitivní funkce a stravovací návyky – jsou částečně regulovány cirkadiánními rytmy. Předpokládají, že polymorfismy v genu CLOCK mohou být alespoň částečně zodpovědné za rozdíly v kvalitě života a zdravotním stavu neagenariátů.
Praktické důsledky
Toto je první studie, která zkoumala polymorfismy v genu CLOCK ve vztahu ke kvalitě stárnutí u starší populace. Dosud byly variace v expresi hodinového genu v důsledku práce na směny, nedostatku spánku, světla v noci, samotného stárnutí a genetických variací v genu CLOCK spojovány s obezitou, cukrovkou 2. typu, poruchami nálady, kardiovaskulárními chorobami, psychiatrickými poruchami a různými druhy rakoviny.1-4
Termín „hodinové geny“ se používá k popisu „genů, které se podílejí na udržování vnitřní koordinace více oscilátorů v rámci různých orgánových systémů a mezi nimi za účelem zvýšení fyzické zdatnosti organismu a nejúčinnější reakce na periodické události v životním prostředí, jako je cyklus den/noc“.5Takové oscilátory se vyskytují v celé přírodě, včetně bakterií, hub, rostlin, hmyzu a savců.6Kromě toho, že jsou přítomny ve všech královstvích, hodinové geny se nacházejí v buňkách téměř ve všech tkáních těla, včetně všech žlázových tkání, tukových zásob, kostní dřeně, šlach/vazů, kůže a imunitních buněk.
Poruchy normálních cirkadiánních rytmů, běžné v této populaci, mohou být spojeny se stavy spojenými se specifickými základními polymorfismy genu CLOCK.
Geny hodin jsou ústředními hráči v komplexním systému endogenního měření času, který, i když je strháván světlem z prostředí, působí nezávisle na světle, aby osciloval tělesné funkce v rámci 24hodinového biorytmu. Lokusem v současné zkoumané studii je gen CLOCK, což je zkratka pro gen Kaput Circadian Locomotor Output Cycle, a byl to jeden z prvních objevených hodinových genů. Kóduje odpovídající protein CLOCK, který je součástí komplexu transkripčních faktorů, který řídí dva další typy hodinových genů - periodické geny (PER1, PER2, PER3) a kryptochromové geny (CRY1, CRY2). Jako upstream regulátor má CLOCK gen/protein větší vliv na cirkadiánní regulaci než jeho downstream produkty, jejichž transkripce je v podstatě pod jeho kontrolou.7
Současná zkoumaná studie zjistila, že rozdíly v hmotnosti, hladině cholesterolu, náladě, kognitivních schopnostech a kvalitě života byly spojeny s polymorfismy v genu CLOCK u účastníků starších 90 let. Je známo, že stárnutí často vede ke změnám cirkadiánních rytmů, obvykle k dřívějšímu usínání, větším poruchám spánku a zkrácení doby spánku, přičemž všechny tyto změny jsou ovlivněny hodinovými geny.8Nicméně, jak moc cirkadiánní narušení přispívá k nemocem a stárnutí, není dobře pochopeno. Pagliai a kolegové potvrdili, že existuje genetická variace v cirkadiánních rytmech pod kontrolou genu CLOCK a že to souvisí s různými podmínkami stárnutí. Například potvrdili, že jednonukleotidový polymorfismus (SNP) rs1801260 je spojen s lepšími spánkovými vzory a nižším rizikem obezity. (To bylo konkrétně spojeno s haplotypy AAG a GGC.) To, že lepší spánek koreluje s lepší kontrolou hmotnosti, je v souladu s důkazy spojujícími špatný spánek a přibírání na váze.9
Vztah mezi hodinovými geny a glukózou v krvi je oblastí probíhajících studií, přičemž 24hodinové strhávání exprese hodinového genu nejen do cyklů světlo/tma, ale také do cyklů krmení/půstu se stále více oceňuje.10Kromě toho je většina lidských hodinových genů exprimována v buňkách pankreatických ostrůvků, kde se účastní regulace glukózy regulací pozadí rytmické sekrece inzulínu.11V této studii byl haplotyp GGC spojen s nižším rizikem hyperglykémie pro všechny 3 polymorfismy, zatímco jiné SNP v rs1801260 a rs11932595 byly spojeny s vyššími hladinami glukózy nalačno. Autoři předpokládali, že „účinky genu CLOCK na metabolismus glukózy v periferních orgánech mohou být mechanismem zapojeným do rozvoje hyperglykémie“. To potvrzuje důkaz o zapojení hodinových genů do základní patofyziologie diabetu 2. typu.12,13
Potvrdili také, že polymorfismy v hodinových genech a zejména v genu CLOCK jsou spojeny s dyslipidémií. To není překvapivé. Inherentní rytmičnost cirkulujících lipidů je již nějakou dobu známá a nedávno existují důkazy, že je pod kontrolou hodinových genů.14V souladu s tím tato studie ukázala, že vyšší triglyceridy a LDL cholesterol byly spojeny s SNP v rs4580704 a že haplotyp AAG byl spojen s vysokými triglyceridy a vyšším celkovým cholesterolem. Nakonec, variace v hodinových genech mohou být alespoň částečně zodpovědné za zjevnou rodinnou dispozici hladin cholesterolu.
Konečně existovaly souvislosti mezi polymorfismy genu CLOCK a kognitivními funkcemi a depresivním stavem. Autoři naznačují, že v případě deprese a kognitivních funkcí nejde jen o regulaci cirkadiánních rytmů hodinovými geny, ale také o zapojení hodinových genů do hypotalamo-hypofýzo-nadledvinové stresové reakce.14Například v této studii ti, kteří byli homozygotní (GG) pro SNP rs1801260, měli horší skóre na škále geriatrické deprese. Stejná kohorta však měla lepší skóre v kreslení hodin, což naznačovalo lepší dovednosti ruka-oko a abstraktní myšlení. Autoři naznačují, že lepší kresba hodin a také tendence k depresivním stavům u jedinců s touto variací v genu CLOCK mohou být způsobeny zvýšenou buněčnou citlivostí na endogenní glukokortikoidy z akutních stresorů.
V této studii byla kvalita stárnutí, měřená různými objektivními a subjektivními parametry, spojena s variacemi v genu CLOCK u starší populace. To znamená, že hodinové geny nejen regulují 24hodinový rytmus, ale také se podílejí na reakcích periferních buněk na změny tohoto rytmu.
Bez ohledu na základní SNP nebo haplotypy hodinových genů u našich pacientů, pokračující práce na objasnění toho, jak nás tyto geny udržují v synchronizaci s planetárním 24hodinovým biorytmem, by nám měla všem připomínat, abychom se při hodnocení zdraví člověka ohlédli zpět. Bez ohledu na to, proč je konkrétní pacient zkoumán, bude obtížné, ne-li nemožné, plně korigovat základní patofyziologii bez normalizace jejich cirkadiánního rytmu, který je vždy ukotven ve správném spánkovém cyklu.