Suche
Mein Konto
Тази статия е част от специалното издание на NMJ Oncology за 2018 г. Изтеглете пълния брой.
Отношение
Pagliai G, Sofi F, Dinu M, et al. Полиморфизми на CLOCK ген и качество на стареене в кохорта от невъзрастни - Проучването MUGELLO.научен предст. 2019; 9 (1): 1472.
Чернова
Проспективна обсервационна кохорта на текущо епидемиологично проучване
Обективна
Да се намерят връзки между генотипите на гена CLOCK и качеството на стареене
участник
Всички участници (n=356; 237 жени, 99 мъже) са били на възраст между 86 и 106 години и са живели в или близо до региона Муджело в Тоскана, Италия. Всички взеха участие в проучването MUGELLO, текущо епидемиологично проучване, което изследва много параметри на стареенето, за да измери връзките с качеството на живот.
Измервания на резултатите от изследването
Всички участници са подложени на генотипиране за 3 полиморфизма на гена CLOCK (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Данните бяха събрани чрез домашни посещения/посещения в старчески дом, по време на които беше взета кръв и бяха оценени обективни параметри (т.е. кръвно налягане, тегло, обиколка на талията, височина) и беше изчислен ИТМ. Обективните измервания на когнитивната функция включват изпита за мини-ментален статус и теста за рисуване на часовник. Бяха оценени и основните дейности от ежедневието. Лабораторните измервания включват панел за холестерол и глюкоза на гладно.
Използвани са въпросници за оценка на съня, настроението и диетата. Сънят е проследен чрез въпросник, Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) и е използван калориметър за китка SenseWear за обективна оценка на моделите на съня (носен за 1 седмица от проучването). Използвана е кратка форма на скалата за гериатрична депресия (GDS) за идентифициране на възможна депресия. Резултатът за средиземноморската диета (MDS) беше използван за измерване на придържането към средиземноморската диета.
Ключови прозрения
В тази по-стара популация имаше връзка между полиморфизмите на гена CLOCK и теглото, гликемията, холестерола на липопротеините с ниска плътност (LDL) и триглицеридите. В допълнение, имаше значителни асоциации на индивидуални полиморфизми (и различни хаплотипове) с когнитивен спад, депресивно състояние и качество на диетата.
Авторите постулират, че всички измерени параметри - нива на холестерол, наддаване на тегло, когнитивна функция и диетични навици - са частично регулирани от циркадните ритми. Те предполагат, че полиморфизмите в гена CLOCK може да са поне частично отговорни за разликите в качеството на живот и здравословното състояние на невъзрастните.
Практически последици
Това е първото проучване, което изследва полиморфизмите в гена CLOCK във връзка с качеството на стареенето при по-възрастна популация. Към днешна дата вариациите в експресията на гена на часовника, дължащи се на работа на смени, лишаване от сън, светлина през нощта, самото стареене и генетични вариации в гена CLOCK са свързани със затлъстяване, диабет тип 2, разстройства на настроението, сърдечно-съдови заболявания, психиатрични разстройства и различни видове рак.1-4
Терминът „часовникови гени“ се използва, за да опише „гени, участващи в поддържането на вътрешната координация на множество осцилатори в и между различни системи на органи за повишаване на физическата годност на организма и най-ефективния отговор на периодични събития от околната среда, като цикъл ден/нощ.“5Такива осцилатори се срещат в природата, включително в бактерии, гъбички, растения, насекоми и бозайници.6Освен че присъстват във всички кралства, часовниковите гени се намират в клетки в почти всички тъкани на тялото, включително всички жлезисти тъкани, мастни депа, костен мозък, сухожилия/лигаменти, кожа и имунни клетки.
Нарушенията в нормалните циркадни ритми, често срещани в тази популация, могат да бъдат свързани със състояния, свързани със специфични основни полиморфизми на гена CLOCK.
Гените на часовника са централните играчи в сложна система за ендогенно отчитане на времето, която, въпреки че е увлечена от светлина от околната среда, действа независимо от светлината, за да осцилира функциите на тялото в рамките на 24-часов биоритъм. Локусът в настоящото проучване, което се преразглежда, е генът CLOCK, който означава Kaput гена на циркадния локомоторен изходен цикъл, и това беше един от първите открити гени на часовника. Той кодира съответния CLOCK протеин, който е част от комплекс от транскрипционни фактори, който контролира два други типа часовникови гени - периодични гени (PER1, PER2, PER3) и криптохромни гени (CRY1, CRY2). Като контролер нагоре по веригата, генът/протеинът CLOCK има по-голямо въздействие върху циркадната регулация, отколкото неговите продукти надолу по веригата, чиято транскрипция е по същество под негов контрол.7
Настоящото проучване, което се разглежда, установи, че разликите в теглото, нивата на холестерола, настроението, познавателните способности и качеството на живот са свързани с полиморфизми в гена CLOCK при участници над 90-годишна възраст. Известно е, че стареенето често води до промени в циркадните ритми, обикновено по-ранно време на деня за заспиване, по-големи нарушения на съня и намалено време за сън, като всички те се влияят от гените на часовника.8Въпреки това доколко нарушаването на циркадния период допринася за болестите и стареенето не е добре разбрано. Pagliai и колеги потвърдиха, че има генетична вариация в циркадните ритми под контрола на гена CLOCK и че това е свързано с различни състояния на стареене. Например, те потвърдиха, че единичният нуклеотиден полиморфизъм (SNP) rs1801260 е свързан с по-добри модели на сън и по-нисък риск от затлъстяване. (Това е конкретно свързано с хаплотиповете AAG и GGC.) Това, че по-добрият сън корелира с по-добрия контрол на теглото, е в съответствие с доказателствата, свързващи лошия сън и наддаването на тегло.9
Връзката между часовниковите гени и кръвната глюкоза е област на текущо проучване, като 24-часовото увличане на експресията на часовниковия ген не само към циклите на светлина/тъмнина, но и към циклите на хранене/постене се оценява все повече.10Освен това, повечето гени на човешкия часовник се експресират в панкреатични островни клетки, където те участват в регулирането на глюкозата чрез регулиране на фона на ритмична секреция на инсулин.11В това проучване GGC хаплотипът е свързан с по-нисък риск от хипергликемия за всичките 3 полиморфизма, докато други SNP в rs1801260 и rs11932595 са свързани с по-високи нива на глюкоза на гладно. Авторите постулират, че "ефектите на гена CLOCK върху метаболизма на глюкозата в периферните органи може да са механизъм, участващ в развитието на хипергликемия." Това потвърждава доказателствата за участието на часовниковите гени в основната патофизиология при диабет тип 2.12,13
Те също потвърдиха, че полиморфизмите в часовниковите гени и особено в CLOCK гена са свързани с дислипидемия. Това не е изненадващо. Присъщата ритмичност на циркулиращите липиди е известна от известно време и наскоро има доказателства, че тя е под контрола на часовниковите гени.14В съответствие с това, това проучване показа, че по-високите триглицериди и LDL холестерол са свързани с SNP в rs4580704 и че хаплотипът AAG е свързан с високи триглицериди и по-висок общ холестерол. В крайна сметка, вариациите в часовниковите гени могат да бъдат поне частично отговорни за очевидното фамилно разположение на нивата на холестерола.
И накрая, имаше асоциации между полиморфизмите на гена CLOCK и когнитивната функция и депресивното състояние. Авторите предполагат, че в случай на депресия и когнитивна функция не става въпрос само за регулирането на циркадните ритми от часовниковите гени, но и за участието на часовниковите гени в хипоталамо-хипофизно-надбъбречната реакция на стрес.14Например, в това проучване тези, които са хомозиготни (GG) за SNP rs1801260, имат по-лоши резултати по скалата на гериатричната депресия. Същата кохорта обаче имаше по-добри резултати при рисуване на часовник, което предполага по-добри умения за око-ръка и абстрактно мислене. Авторите предполагат, че по-доброто рисуване на часовника, както и склонността към депресивни състояния при индивиди с тази вариация в гена CLOCK може да се дължи на повишена клетъчна чувствителност към ендогенни глюкокортикоиди от остри стресови фактори.
В това проучване качеството на стареенето, измерено чрез различни обективни и субективни параметри, е свързано с вариации в гена CLOCK при по-възрастна популация. Това означава, че часовниковите гени не само регулират 24-часовия ритъм, но също така участват в реакциите на периферните клетки към промените в този ритъм.
Независимо от основните SNPs или хаплотипове на часовникови гени при нашите пациенти, продължаващата работа за изясняване как тези гени ни поддържат в синхрон с планетарния 24-часов биоритъм трябва да ни напомни на всички да погледнем назад, когато оценяваме здравето на дадено лице. Независимо от това защо се изследва конкретен пациент, ще бъде трудно, ако не и невъзможно, да се коригира напълно основната патофизиология, без да се нормализира неговият циркаден ритъм, който винаги е закотвен от правилен цикъл на съня.