Onderzoek: Effect van EGCG op de leverfunctie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd

referentie

Siblini H, Al-Hendy A, Segars J, et al. Om de hepatische veiligheid van epigallocatechinegallaat (EGCG) te evalueren bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.Voedingsstoffen. 2023;15(2):320.

Studiedoel

Om erachter te komen of het dagelijks toedienen van 720 mg epigallocatechinegallaat (EGCG) aan vrouwen gedurende de duur van hun menstruatiecyclus (ten minste 30-35 dagen) enig effect zou hebben op hun leverenzymen of totaal bilirubine.

Sleutel om mee te nemen

Er was geen bewijs dat EGCG invloed had op de resultaten van serumtests die werden gebruikt om een ​​acute hepatotoxiciteitsreactie te identificeren (alaninetransaminase (ALT), aspartaattransaminase (AST) of totaal bilirubine).

ontwerp

Interventioneel, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek

Deelnemer

Bij het onderzoek waren 39 vrouwen in de vruchtbare leeftijd (18-40 jaar) betrokken, met of zonder baarmoederfibromen. Tot de etnische groepen behoorden 59% blanke, 12,8% zwarte, 20,5% Aziatische en 2,6% inheemse eilandbewoners, waarbij 2 deelnemers (of 5,1%) weigerden te reageren. Zesendertig vrouwen voltooiden de studie, twee trokken zich vrijwillig terug uit de studie en één trok zich terug uit de follow-up.

De deelnemers werden verdeeld in drie armen: arm 1 bevatte alleen EGCG (n=16), arm 2 bevatte EGCG + clomifeencitraat (n=11) en arm 3 bevatte EGCG + letrozol (n=12).

Uitsluitingscriteria waren onder meer hormonale anticonceptie, alcoholgebruik (meer dan 14 drankjes per week) en leverziekte (historisch of actueel). Twaalf van de proefpersonen hadden de diagnose baarmoederfibromen; Bij 2 werd de diagnose endometriose gesteld.

interventie

Na de eerste dosis begonnen alle proefpersonen met de interventie. De interventie bestond uit 4 capsules met daarin 400 mg totaalextract van groene thee (GTE) met 45% (180 mg) EGCG, eenmaal daags bij het ontbijt gedurende het hele onderzoek. Tussen cyclusdagen 2 en 5 kregen armen 2 en 3 5 dagenClomifeencitraat(100 mg/dag) of letrozol (2,5 mg/dag).

Geëvalueerde studieparameters

Elke proefpersoon in dit onderzoek heeft in totaal vijf bezoeken gehad, inclusief het intakebezoek. De leverfunctie (serum ALT, AST, direct/totaal bilirubine) en foliumzuur werden gemeten tijdens de screening en bij bezoeken 1, 2 en 4. In het onderzoek werden de bijwerkingen en de dikte van het endometrium beoordeeld met behulp van echografie in het midden van de cyclus.

Primair eindpunt dat het onderzoek moest beoordelen

Verandering in AST/ALT/totaal en direct bilirubine

Belangrijkste bevindingen

Er was geen bewijs van verhoging in leverfunctietests die als significant werden beschouwd (gebaseerd op ALT of AST ≥ 3 x bovengrens van normaal (ULN) of bilirubine ≥ 2 x ULN). Er waren geen verschillen binnen een arm of tussen de armen.

transparantie

Deze studie werd gefinancierd door verschillende subsidies vermeld als “Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), R01 HD100365 (Johns Hopkins University), R01 HD100367 (Universiteit van Chicago en University of Illinois Chicago), R01 HD100369 (Yale University).” Geen van de auteurs maakte belangenconflicten bekend.

Effecten op de praktijk

De eerste voor de hand liggende beperking van dit onderzoek is de tijdsperiode waarover deze vrouwen werden gevolgd. Uit het onderzoek blijkt dit niet duidelijk, maar het blijkt slechts 30 dagen en zelfs 35 tot 40 dagen te zijn. Het onderzoek was bedoeld om een ​​acute levertoxiciteitsgebeurtenis vast te leggen, aangezien onderzoekers alleen verhogingen in ALT en AST ontdekten van drie keer de bovengrens van normaal en totaal bilirubine van twee keer de bovengrens van normaal. Veel andere onderzoeken met aanzienlijk betere onderzoeksontwerpen en meer deelnemers hebben aangetoond dat follow-up op langere termijn noodzakelijk is om levergerelateerde gegevens te evalueren.

De Minnesota Green Tea Trial is zo'n onderzoek. Dit was een gecontroleerde, gerandomiseerde studie onder 1.021 vrouwen die gedurende 12 maanden dagelijks 843 mg EGCG of placebo slikten.¹

Al deze personen hadden normale ALT/AST-waarden bij aanvang. Na 12 maanden steeg serum-ALT met 5,4 E/l en AST met 3,8 E/l in de GTE-arm van het onderzoek, significant hoger dan in de placebo-arm (beide).P<0,001). In totaal vertoonden 26 (5,1%) behandelde proefpersonen matige of ernstige afwijkingen in leverfunctietests.Zeven op de twaalf (58%) hadden ervaring ernstige bijwerkingen gerelateerd aan ALAT-verhogingen.De oddsratio voor het ontwikkelen van leverdisfunctie was 7,0 (P=0,0002; 95% BI: 2,4-20,3) vergeleken met placebo. Het patroon van stijging en daling van de leverenzymspiegels volgde een cyclus van uitdaging-dechallenge-rechallenge van GTE-consumptie, zonder dat er bewijsmateriaal aanwezig was in de eerste 30 dagen van het onderzoek. In al deze gevallen echter welGTE kon niet worden geïdentificeerd als de enige oorzaak van verhoogde leverenzymen, omdat deze allemaal verband hielden met gelijktijdige infectie, gebruik van nieuwe medicijnen, alcoholgebruik of een zelfgerapporteerde geschiedenis van verhoogde leverenzymen.

In deze USP-review uit 2020 werden 25 verschillende residuen van bestrijdingsmiddelen gevonden in monsters van groene thee-extracten.

In 2018 hebben Hu et al. een overzicht van de nadelige bijwerkingen van groene thee uit 159 menselijke interventiestudies. Gebaseerd op de 48 klinische onderzoeken waarin specifiek leverbeschadiging werd onderzocht, bedroeg de incidentie van hepatotoxiciteit ongeveer 4,9%, berekend op basis van verhoogde biomarkers voor de leverfunctie in 111 voorvallen bij 2.269 proefpersonen die groene theepreparaten consumeerden (waaronder groene thee, GTE of individuele catechines).²Dit is dus duidelijk een probleem, tenminste wat sommige van de onderzochte preparaten betreft.

In het onderzoek dat momenteel wordt beoordeeld, werd opgemerkt dat dit beperkte veiligheidsonderzoek was ingegeven door een herziening uit 2016 van de United States Pharmacopeia (USP), die resulteerde in een verplichte “Warning Labeling Statement” voor alle fabrikanten van cafeïnevrije groene thee-extract in poedervorm en een follow-up in 2020 door een USP die werd aangesteld"Deskundigenpanel over de hepatotoxiciteit van groene thee-extract."³ Het panel merkte op dat er nog steeds enkele zorgen bestaan ​​en merkte op: “Gepubliceerde casusrapporten van bijwerkingen hebben levertoxiciteit in verband gebracht met EGCG-innameniveaus variërend van 140 mg tot∼1000 mg/dag en significante interindividuele variabiliteit in gevoeligheid, mogelijk als gevolg van genetische factoren.”

De commissie beoordeelde 331 relevante artikelen, waaronder klinische onderzoeken, preklinische dierstudies en 75 gevallen van hepatologische toxiciteit bij de mens door groene thee, catechinen, polyfenolen (dwz EGCG) en groene thee-extract. Uit de toxicologische onderzoeken zijn contaminatieproblemen gebleken(oplosmiddelresiduen, residuen van bestrijdingsmiddelen, pyrrolizidine-alkaloïden en elementaire onzuiverheden) of problemen met de hoge EGCG-concentraties in de eindproducten.

Recensenten identificeerden verschillende potentiële bronnen van hepatotoxiciteit. Ten eerste kunnen alcoholen of oplosmiddelen (aceton of ethylacetaat) worden gebruikt om de catechinen uit groene thee te extraheren, wat resulteert in residuen in het eindproduct. Ten tweede kan bij het cafeïnevrij maken gebruik worden gemaakt van oplosmiddelen – chloroform of dichloormethaan, die beide in het eindproduct aanwezig kunnen zijn. Ten derde kan het extractieproces het gehalte aan catechinen, residuen van bestrijdingsmiddelen, giftige metalen of pyrrolizidine-alkaloïden in het poedervormige extract verhogen.

Een groene thee-extract, Exolise – een 80% ethanolisch droog extract gestandaardiseerd met 25% EGCG-catechinen – veroorzaakte naar verluidt leverschade en werd in 2003 in Frankrijk en Spanje verboden. Beide artikelen waarnaar wordt verwezen, zijn niet beschikbaar in het Engels, dus ik kon ze niet openen om te bepalen of de schade te wijten kan zijn aan hoge niveaus van catechinen of onzuiverheden in het eindproduct.

Van groene thee en witte en zwarte thee is aangetoond dat ze aanzienlijke organofosfaat- en organochloorpesticiden bevatten, waaronder DDE (dichloordifenyldichloorethyleen), de metaboliet en de menselijke vetopslagvorm van DDT (dichloordifenyltrichloorethaan). In deze USP-review uit 2020 werden 25 verschillende residuen van bestrijdingsmiddelen gevonden in monsters van groene thee-extracten. Er was geen indicatie of deze waren geteeld onder de eisen van de biologische certificering van USDA. Hoewel residuen van bestrijdingsmiddelen logischerwijs een punt van zorg zijn, zijn er geen gevallen van acute hepatotoxiciteit door GTE geweest die direct kunnen worden toegeschreven aan besmetting met pesticiden. Besmetting met pesticiden van groene en zwarte thee komt veel voor, en onderzoekers zijn van mening dat het extraheren van de theebladeren om GTE te produceren ook deze pesticiden extraheert/concentreert.⁴

Het overzichtsonderzoek uit 2020 identificeerde verschillende onderzoeken waarin de accumulatie van hepatotoxische metalen in groene theebladeren werd aangetroffen, waaronder arseen, cadmium, chroom, koper, lood, kwik en mangaan. Omdat in geen van de casestudies werd gekeken naar de aanwezigheid van deze metalen in de geconsumeerde producten, is er geen informatie over metaalverontreiniging in gerapporteerde gevallen van leverschade.

PPyrrolizidine-alkaloïden (PA's) worden vaak als verontreinigingen in groene thee aangetroffen, omdat naburige planten met hoge concentraties van deze alkaloïden toevallig samen worden geoogst. Volgens de evaluatie uit 2020 is het onwaarschijnlijk dat PA's de oorzaak zijn van hepatotoxiciteit bij groene thee.Het is bekend dat PA's het hepatische sinusobstructiesyndroom veroorzaken (ook hepatische veneuze occlusieve ziekte genoemd) in plaats van de hepatocellulaire schade die wordt waargenomen in gevallen die verband houden met GTE-gebruik.

Ondanks de inconsistenties van de bovenstaande onderzoeken lijkt het gebruik van biologische groene thee-extracten en hele bladeren die zijn getest op verontreinigingen (metalen, pesticiden) een verstandige beslissing. En een gewetensvolle arts wil de fabrikant misschien om de feitelijke gegevens van deze partij producten vragen. Als de fabrikant geen transparantie kan bieden (met betrekking tot het eindproduct, niet de grondstof), kan het verstandig zijn om er een te kiezen die dat wel kan.