Studio: Effetto dell'EGCG sulla funzionalità epatica nelle donne in età fertile

riferimento

Siblini H, Al-Hendy A, Segars J, et al. Valutare la sicurezza epatica dell’epigallocatechina gallato (EGCG) nelle donne in età fertile.Nutrienti. 2023;15(2):320.

Obiettivo dello studio

Scoprire se la somministrazione giornaliera di 720 mg di epigallocatechina gallato (EGCG) alle donne per tutta la durata del ciclo mestruale (almeno 30-35 giorni) avrebbe qualche effetto sugli enzimi epatici o sulla bilirubina totale.

Chiave da portare via

Non c’erano prove che l’EGCG avesse un impatto sui risultati dei test sierici utilizzati per identificare una reazione di epatotossicità acuta (alanina transaminasi (ALT), aspartato transaminasi (AST) o bilirubina totale).

progetto

Studio interventistico, randomizzato e controllato

Partecipante

Lo studio ha coinvolto 39 donne in età fertile (18-40 anni), con o senza fibromi uterini. I gruppi etnici includevano il 59% bianchi, il 12,8% neri, il 20,5% asiatici e il 2,6% nativi isolani, con 2 partecipanti (o 5,1%) che hanno rifiutato di rispondere. Trentasei donne hanno completato lo studio, due si sono ritirate volontariamente dallo studio e una si è ritirata dal follow-up.

I partecipanti sono stati divisi in tre bracci: il braccio 1 conteneva solo EGCG (n=16), il braccio 2 conteneva EGCG + clomifene citrato (n=11) e il braccio 3 conteneva EGCG + letrozolo (n=12).

I criteri di esclusione includevano la contraccezione ormonale, il consumo di alcol (più di 14 drink a settimana) e le malattie del fegato (storiche o attuali). Dodici soggetti avevano una diagnosi di fibromi uterini; A 2 è stata diagnosticata endometriosi.

intervento

Dopo la prima dose, tutti i soggetti hanno iniziato l'intervento. L'intervento consisteva in 4 capsule contenenti 400 mg di estratto totale di tè verde (GTE) con il 45% (180 mg) di EGCG assunte una volta al giorno a colazione durante lo studio. Tra i giorni 2 e 5 del ciclo, i bracci 2 e 3 hanno ricevuto 5 giorniClomifene citrato(100 mg/die) o letrozolo (2,5 mg/die).

Parametri di studio valutati

Ciascun soggetto in questo studio ha effettuato un totale di cinque visite, inclusa la visita di ammissione. La funzionalità epatica (ALT sierica, AST, bilirubina diretta/totale) e l'acido folico sono stati misurati allo screening e alle visite 1, 2 e 4. Lo studio ha valutato gli eventi avversi e lo spessore endometriale utilizzando l'ecografia pelvica a metà ciclo.

Endpoint primario che lo studio è stato progettato per valutare

Variazione di AST/ALT/bilirubina totale e diretta

Risultati chiave

Non è stato riscontrato alcun aumento dei test di funzionalità epatica considerati significativi (sulla base di ALT o AST ≥ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina ≥ 2 volte ULN). Non sono state riscontrate differenze all'interno di ciascun braccio o tra bracci.

trasparenza

Questo studio è stato finanziato da diverse sovvenzioni elencate come “Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), R01 HD100365 (Johns Hopkins University), R01 HD100367 (Università di Chicago e University of Illinois Chicago), R01 HD100369 (Yale University).” Nessuno degli autori ha rivelato conflitti di interessi.

Effetti sulla pratica

La prima ovvia limitazione di questo studio è il periodo di tempo durante il quale queste donne sono state seguite. Questo non è chiaro dallo studio, ma sembra che siano necessari solo 30 giorni o addirittura 35-40 giorni. Lo studio è stato progettato per catturare un evento di tossicità epatica acuta, poiché i ricercatori hanno rilevato solo aumenti di ALT e AST a tre volte il limite superiore della norma e della bilirubina totale a due volte il limite superiore della norma. Molti altri studi con disegni di studio significativamente migliori e un numero maggiore di partecipanti hanno dimostrato che è necessario un follow-up a lungo termine per valutare i dati relativi al fegato.

Il Minnesota Green Tea Trial è uno di questi studi. Si trattava di uno studio controllato e randomizzato che ha coinvolto 1.021 donne che hanno assunto 843 mg di EGCG o placebo al giorno per 12 mesi.¹

Tutti questi individui avevano valori ALT/AST normali al basale. Dopo 12 mesi, l'ALT sierica è aumentata di 5,4 U/L e l'AST è aumentata di 3,8 U/L nel braccio GTE dello studio, significativamente più alto rispetto al braccio placebo (entrambi).P<0,001). Complessivamente, 26 (5,1%) soggetti trattati hanno dimostrato anomalie moderate o gravi nei test di funzionalità epatica.Sette su dodici (58%) avevano esperienza eventi avversi gravi legati all’aumento delle ALT.L’odds ratio per lo sviluppo di disfunzione epatica era 7,0 (P=0,0002; IC 95%: 2,4-20,3) rispetto al placebo. L'andamento di aumento-caduta dei livelli degli enzimi epatici ha seguito un ciclo di sfida-dechallenge-rechallenge del consumo di GTE, senza prove presenti nei primi 30 giorni dello studio. Tuttavia, in tutti questi casiNon è stato possibile identificare la GTE come l'unica causa di enzimi epatici elevati perché erano tutti associati a infezioni concomitanti, uso di nuovi farmaci, consumo di alcol o una storia auto-riferita di enzimi epatici elevati.

Questa revisione dell’USP del 2020 ha rilevato 25 diversi residui di pesticidi nei campioni di estratti di tè verde.

Nel 2018, Hu et al. una revisione degli effetti collaterali avversi del tè verde da 159 studi di intervento umano. Sulla base dei 48 studi clinici che hanno esaminato specificamente il danno epatico, l’incidenza di epatotossicità è stata di circa il 4,9%, calcolata da biomarcatori di funzionalità epatica elevati in 111 eventi in 2.269 soggetti che hanno consumato preparazioni di tè verde (inclusi tè verde, GTE o singole catechine).²Quindi questo è chiaramente un problema, almeno per quanto riguarda alcuni dei preparati studiati.

Lo studio attualmente in fase di revisione ha rilevato che questo studio limitato sulla sicurezza è stato suggerito da una revisione del 2016 della Farmacopea degli Stati Uniti (USP), che ha portato a una "Dichiarazione di avvertenza sull'etichettatura" obbligatoria per tutti i produttori di estratto di tè verde decaffeinato in polvere e al follow-up nel 2020 da parte di un USP nominato"Panel di esperti sull'epatotossicità dell'estratto di tè verde".³ Il panel ha osservato che permangono alcune preoccupazioni, sottolineando: “Le segnalazioni di casi pubblicati di eventi avversi hanno associato l'epatotossicità a livelli di assunzione di EGCG compresi tra 140 mg e 140 mg∼1000 mg/giorno e significativa variabilità interindividuale nella suscettibilità, probabilmente dovuta a fattori genetici”.

Il comitato ha esaminato 331 articoli rilevanti, inclusi studi clinici, studi preclinici su animali e 75 casi di tossicità epatologica umana da tè verde, catechine, polifenoli (cioè EGCG) ed estratto di tè verde. Gli studi tossicologici hanno evidenziato problemi di contaminazione(residui di solventi, residui di pesticidi, alcaloidi pirrolizidinici e impurità elementari) o problemi con le elevate concentrazioni di EGCG nei prodotti finali.

I revisori hanno identificato diverse potenziali fonti di epatotossicità. Innanzitutto, per estrarre le catechine dal tè verde possono essere utilizzati alcoli o solventi (acetone o acetato di etile), che lasciano residui nel prodotto finale. In secondo luogo, il processo di decaffeinizzazione può utilizzare solventi: cloroformio o diclorometano, entrambi presenti nel prodotto finito. In terzo luogo, il processo di estrazione può aumentare il contenuto di catechine, residui di pesticidi, metalli tossici o alcaloidi pirrolizidinici nell’estratto in polvere.

Un estratto di tè verde, Exolise – un estratto secco etanolico all'80% standardizzato al 25% di catechine EGCG – avrebbe causato danni al fegato ed è stato vietato in Francia e Spagna nel 2003. Entrambi gli articoli citati non sono disponibili in inglese, quindi non ho potuto accedervi per determinare se il danno potrebbe essere dovuto a livelli elevati di catechine o impurità nel prodotto finito.

È stato dimostrato che il tè verde, il tè bianco e nero contengono una quantità significativa di pesticidi organofosfati e organoclorurati, tra cui il DDE (diclorodifenildicloroetilene), il metabolita e la forma di deposito del grasso umano del DDT.diclorodifeniltricloroetano). Questa revisione dell’USP del 2020 ha rilevato 25 diversi residui di pesticidi nei campioni di estratti di tè verde. Non c'era alcuna indicazione se qualcuno di loro fosse coltivato secondo i requisiti della certificazione biologica USDA. Sebbene i residui di pesticidi costituiscano logicamente una preoccupazione, non si sono verificati casi di epatotossicità acuta da GTE che possano essere direttamente attribuiti alla contaminazione da pesticidi. La contaminazione da pesticidi del tè verde e nero è comune e i ricercatori ritengono che l’estrazione delle foglie di tè per produrre GTE estragga/concentri anche questi pesticidi.⁴

Lo studio di revisione del 2020 ha identificato diversi studi che hanno riscontrato accumulo di metalli epatotossici nelle foglie di tè verde, tra cui arsenico, cadmio, cromo, rame, piombo, mercurio e manganese. Poiché nessuno dei casi di studio ha cercato la presenza di questi metalli nei prodotti consumati, non ci sono informazioni sulla contaminazione da metalli nei casi segnalati di danno epatico.

PGli alcaloidi pirrolizidinici (PA) si trovano spesso come contaminanti nel tè verde perché le piante vicine con alte concentrazioni di questi alcaloidi vengono raccolte insieme. Secondo la revisione del 2020, è improbabile che gli AP siano la causa di eventi di epatotossicità del tè verde.È noto che i PA causano la sindrome da ostruzione del seno epatico (chiamata anche malattia occlusiva venosa epatica) piuttosto che il danno epatocellulare osservato nei casi associati all'uso di GTE.

Nonostante le incongruenze degli studi di cui sopra, utilizzare estratti di tè verde biologico e foglie intere testate per la presenza di contaminanti (metalli, pesticidi) sembra essere una decisione saggia. E un medico coscienzioso potrebbe voler chiedere al produttore i dati effettivi per questo lotto di prodotti. Se il produttore non è in grado di fornire trasparenza (relativa al prodotto finito, non alla materia prima), potrebbe essere saggio sceglierne uno che possa farlo.