Studie: Specifik E-Coli-stam för ulcerös kolit

hänvisning

Park SK, Kang SB, Kim SS, et al. Tillsatseffekt av probiotika (mutaflor) på 5-aminosalicylsyrabehandling hos patienter med ulcerös kolit.Korean J Intern Med. 2022; 37 (5): 949-957.

Studiemål

För att bedöma effektenEscherichia coliNissle 1917 (ECN, varumärke Mutaflor^®) hos patienter med ulcerös kolit (UC) som tar aminosalicylatläkemedel (5-ASA) och bestäm om ECN-terapi jämfört med placebo påverkar kliniska resultat och hälsorelaterad livskvalitet

design

Multicenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie

Deltagare

Forskare tilldelade slumpmässigt 133 patienter (medelålder, 46 år; 64% män i ECN-gruppen och 73% män i placebogruppen) med mild till måttlig UC (mayo poäng 3-9) för att få antingen ECN eller placebo. Totalt 118 patienter (ECN: 58; placebo: 60) avslutade studien.

Uteslutningskriterier inkluderade proctitis, andra mediciner än 5-ASA och sjukhusvistelse.

intervention

Deltagarna fick förseglade endospåsar innehållande antingen ECN i en dos av 2,5 miljarder kolonibildande enheter (CFU) eller en placebo. Patienterna ombads att ta ECN en gång dagligen på morgonen (1 kapsel/dag från dag 1 till dag 4 och 2 kapslar/dag från dag 5 till slutet av 8-veckors studieperiod).

Patienterna fortsatte att ta 5-ASA (mesalamin eller balalazid) antingen oralt eller som suspensionslöten vid stabila doser under varaktigheten av 8-veckors studie. Andra mediciner såsom steroider, antibiotika, probiotika och antidiarréer administrerades inte.

Utvärderade studieparametrar

Utvärdering av frågeformuläret för inflammatorisk tarmsjukdom (IBDQ).

Primärutfallsmått

Det primära resultatet var en ökning av IBDQ -poängen på mer än 16 poäng från baslinjen vid 8 veckor.

Sekundära resultat inkluderade:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Viktiga resultat

Primär slutpunkt: I slutet av behandlingsperioden visade båda grupperna en statistiskt signifikant ökning av IBDQ -poäng (Genomsnittlig ökning i ECN -gruppen, 22 poäng,P<0,001; Genomsnittlig ökning i placebogruppen, 19 poäng,P<0,001). Därför drog forskarna inte slutsatsen att ECN är överlägsen placebo i detta avseende. De fann emellertid att IBDQ -poäng minskade hos betydligt färre patienter i ECN -gruppen än i placebogruppen (1 (1,7%) mot 8 (13,3%); avsikt att behandla (ITT)P= 0,02).

Vid vecka 4 visade ett signifikant högre antal patienter i ECN -gruppen klinisk remission (minskad Mayo -poäng) än patienter i placebogruppen (23 (39,7%) mot 13 (21,7%).P= 0,04).

Forskare fann inga skillnader i klinisk remission eller klinisk svarsfrekvens mellan de två grupperna vid vecka 8 och inga skillnader i avföringsfrekvens vid 4 eller 8 veckor.

Betydligt fler patienter i ECN -gruppen rapporterade en förbättring av buksmärta efter 4 veckor än patienter i placebogruppen (91,4% mot 61,7%).P<0,001) och 8 veckor (86,2% mot 66,7%,P<0,001).

Betydligt fler patienter i ECN -gruppen uppnådde endoskopisk remission än patienter i placebogruppen (26 (46,4%) mot 16 (27,1%).P= 0,03).

Forskarna observerade inga statistiskt signifikanta skillnader i a- eller p -mångfald i avföringsprover från placebo- och ECN -grupperna vid antingen baslinjen eller vecka 8.

De fann inte heller några signifikanta skillnader i frekvensEscherichiaellerShigellaGenera, inklusive hos patienter som visade ett kliniskt svar i ECN -gruppen.

genomskinlighet

Detta försök registrerades somNCT04969679 och finansierad av Kangbuk Samsung Hospital, Republiken Seoul, Korea.¹ Författarna lämnade ingen information i artikeln.

Effekter på övningen

E. coliNissle 1917 (varumärke Mutaflor) innehåller 2,5 miljarder livskraftiga organismer per kapsel och kräver kylning. Vanligtvis tas 1 kapsel oralt två gånger dagligen (efter en 4-dagars introduktion av 1 kapsel per dag för att minska uppblåsthet och andra mindre biverkningar), eller innehållet i 1 till 2 kapslar i 40 ml vatten tas rektalt hos patienter med UC. Detta fascinerande probiotikum isolerades först av professor Alfred Nissle 1917 efter att han märkte en soldat som, liksom sina kamrater, inte utvecklade smittsam diarré trots att han var stationerad i en kraftigt förorenad regionShigella. Efter att ha ytterligare studerat soldatens tarmflora, bestämde Nissle att ECN var ansvarig för soldatens imponerande motstånd mot patogenen och använde stammen för att utveckla den probiotiska produkten mutaflor.²

ECN säljs inte i USA på grund av U.S. Food and Drug Administration (FDA) begränsningar (till synes på grund av oro för att den amerikanska allmänheten skulle ha svårt att skilja mellan patogener).E. colioch probiotiskE. coli). Fortfarande kan amerikanska konsumenter kunna få mutaflor från internationella källor.

Handlingsmekanism

ECN är en icke-patogen stam avE. coli Det ger inga kända toxiner. Det kan effektivt kolonisera den mänskliga tarmen genom att fästa vid tarmceller, bilda biofilmer och framgångsrikt konkurrera med patogener för vävnadsbindningsställen. ECN har visat sig ha antimikrobiella egenskaper mot flera patogena stammarE. colibåde genom att stimulera defensinproduktionen av tarmepitelceller och genom att blockera toxinsyntes. Dessutom fungerar det som en inflammatorisk modulator för att minska serumnivåerna av pro-inflammatoriska cytokiner samtidigt som nivåerna av antiinflammatoriska cytokiner. Vidare kan ECN reglera T-cellutvidgning inom tarmslemhinnan utan att påverka vävnadsassocierad T-cellfunktion, vilket resulterar i lägre nivåer av tarminflammation. ECN tros också bidra till tarmintegritet genom att uppreglera uttrycket av zonula occludens-proteiner (ZO-1 och ZO-2) för att stärka snäva korsningar.²

Biverkningar

ECN är inte associerad med biverkningar i de flesta publicerade kliniska studier. Biverkningarna liknar ofta de i kontrollgruppen och tillskrivs därför inte ECN. I en klinisk prövning av flera medel som utvärderade ECN för behandling av funktionella gastrointestinala störningar eller inflammatorisk tarmsjukdom hos 1 074 patienter rapporterade endast 1,5% av fallen biverkningar som krävde behandling eller ledde till avbrott av terapi, medan 2,8% av fallen rapporterade initiala biverkningar som upplöses utan behov av behandling.³På liknande sätt fann en studie med stamcell-härledda humana tarmorganoidvävnader att ECN är säker, inte orsakar slemhinneskador och har till och med skyddande egenskaper mot patogenerE. coli.⁴

I en 2021 öppen etikettstudie som testade tillsatseffekten av ECN hos UC-patienter i remission upplevde 7 av 94 patienter biverkningar som möjligen var relaterade till ECN-terapi och ombads att avbryta probiotikum och börja steroidterapi. Symtomen som ledde till avbrott var diarré och hematochezia, som också är symtom på UC. Så det kan vara så att det var UC -symtom som inte förhindrades av ECN snarare än symtom orsakade av ECN; Författarna rekommenderade att genomföra randomiserade kontrollerade studier för att bättre förstå detta. Studien drog slutsatsen att probiotiken är relativt säker och föreslog att läkare bör övervaka för biverkningar inom de första tre månaderna av behandlingen, eftersom detta verkar vara tidsramen i vilken biverkningar inträffar.⁵

Detta fascinerande probiotikum isolerades först av professor Alfred Nissle 1917 efter att han märkte en soldat som, liksom sina kamrater, inte utvecklade smittsam diarré trots att han var stationerad i en kraftigt förorenad regionShigella

ECN är registrerat som ett läkemedel i flera europeiska länder och rekommenderas av EUKoreansk förening för forskning om tarmsjukdomar⁶och detEuropeiska organisationen för Crohns sjukdom och kolit²för att upprätthålla UC -remission. Det finns gott om bevis för effekten av ECN på UC. I en systematisk granskning 2015 som jämför ECN med mesalazin hos UC -patienter rekommenderades ECN som ett alternativ till mesalazin för att upprätthålla remission i UC baserat på resultaten från fyra studier.⁷Data från den enda studien som jämför ECN med mesalazininduktionRemission trender till förmån för ECN men nådde inte statistisk betydelse.⁷Under perioden sedan publiceringen av denna systematiska översyn (och före publiceringen av artikeln vi granskar här) genomfördes en annan klinisk prövning av oral ECN - en 2021 öppen etikettstudie för UC -patienter i klinisk remission med förhöjd kalprotektin. Den drog slutsatsen att ECN kan kunna lindra vissa UC -symtom signifikant och sänka vissa biomarkörer utan att påverka kalprotektin.⁵

Dessutom kan rektalt administrerat ECN vara effektivt på ett dosberoende sätt för att förkorta tiden till remission och inducera slemhinneläkning hos patienter med UC som tar mesalazin.⁸

ECN har också visat löfte i en mängd andra gastrointestinala sjukdomar, inklusive Crohns sjukdom,⁹divertikulit,¹⁰kronisk förstoppning,¹¹och funktionella tarmsjukdomar.³Data om ECN och irriterande tarmsyndrom (IBS) är blandade. ECN kan ge bättre nytta än placebo, särskilt i undergrupper av dem som hade gastroenterit och/eller tog antibiotika innan de utvecklade irriterande tarmsyndrom¹²och hos patienter med diarré IBS (IBS-D), även om ECN kan förvärra allvarlig besvär hos patienter med blandad diarré/förstoppningsvariant av IBS (IBS-M).¹³Dessutom har ECN -terapi visat sig förbättra leverfunktionen och minska endotoxemi hos patienter med levercirrhos jämfört med placebo.^14.15Hos patienter med lever -encefalopati kunde ECN minska och samtidigt normalisera serum -ammoniaknivåer och proinflammatoriska cytokinerBifidobakterier/laktobacillerFullhet och förbättring av kognitiv funktion.¹⁶

E. coliFördelarna med Nissle har till och med visat sig sträcka sig till dermatologiska sjukdomar. I en randomiserad studie 2016, 89% av patienterna med akne, papular-pustular rosacea eller seborrheic dermatit behandlade med konventionell topisk terapi, vegetarisk kost och oral ECN svarade med betydande förbättringar eller fullständig återhämtning, jämfört med 56% i gruppen som mottagit topisk terapi och dietterapi. ECN tycktes också orsaka en riktningsförskjutningBifidobakterierOchLaktobacilleroch en minskning av patogena mikrober hos majoriteten av patienterna jämfört med ingen förändring i kontrollgruppen utanE. coli Nissle.¹⁷

Denna förmåga hos ECN att förändra sammansättningen av tarmmikrobiomet demonstrerades återigen i en studie av nyfödda vaccinerade oralt med ECN under de första fem dagarna efter födseln. Kolonisering med verkliga och potentiella bakteriepatogener minskades signifikant hos spädbarn som fick ECN jämfört med placebo, både vad gäller patogenantal och artsintervall.¹⁸

Denna studie bekräftar vidare vad vi har sett i tidigare studier och systematiska recensioner:E. coliNissle är ett säkert probiotikum för våra patienter med UC, särskilt när buksmärta är ett dominerande symptom. Om en försämring av UC -symtom inträffar medan en patient tar ECN kommer den troligen att inträffa under de första tre månaderna av användningen. ECN verkar vara ungefär lika effektiv som standard 5-ASA-läkemedel för att upprätthålla klinisk remission, förbättra vissa UC-symtom och påskynda vävnadsläkning, även hos UC-patienter i remission som fortfarande har förhöjt fekalt kalprotektin. Använd en startdos på 1 kapsel per dag under de första fyra dagarna för att minska mindre biverkningar och sedan upprätthålla 1 kapsel oralt två gånger dagligen dagligen. ECN kan dessutom gynna våra UC -patienter med komorbid irriterande tarmsyndrom D, men det kan förvärra problem med träningsproblem hos patienter med irriterande tarmsyndrom.