Študija: Specifični sev E-Coli za ulcerozni kolitis

sklic

Park SK, Kang SB, Kim SS in sod. Aditivni učinek probiotikov (mutaflor) na terapijo s 5-aminosalicilno kislino pri bolnikih z ulceroznim kolitisom.Korejski j Intern Med. 2022; 37 (5): 949-957.

Cilj študija

Za oceno učinkaEscherichia coliNissle 1917 (ECN, blagovna znamka Mutaflor^®) pri bolnikih z ulceroznim kolitisom (UC) jemljejo zdravila za aminosalicilat (5-ASA) in ugotovijo, ali terapija z ECN v primerjavi s placebom vpliva

oblikovanje

Večcentrična, dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana študija

Udeleženec

Raziskovalci so naključno dodelili 133 bolnikov (povprečna starost, 46 let; 64% moških v skupini ECN in 73% moških v skupini s placebom) z blagim do zmernim UC (Mayo ocena 3-9), da bi prejeli bodisi ECN ali placebo. Študijo je zaključilo skupno 118 bolnikov (ECN: 58; placebo: 60).

Merila za izključitev so vključevala proktitis, zdravila, ki niso 5-ASA, in hospitalizacija.

intervencija

Udeleženci so prejeli zapečatene vrečke z enim odmerkom, ki vsebujejo bodisi ECN v odmerku 2,5 milijarde kolonij, ki tvorijo enote (CFU) ali placebo. Bolnike so prosili, naj ECN vzamejo enkrat na dan zjutraj (1 kapsula/dan od 1. do 4. in 2. dneva na dan/dan od 5. do konca 8-tedenskega študijskega obdobja).

Bolniki so še naprej jemali 5-ASA (mesalamin ali balsalazid) peroralno ali kot suspenzijski klistirji v stabilnih odmerkih v trajanju 8-tedenske študije. Druga zdravila, kot so steroidi, antibiotiki, probiotiki in antidiarreali, niso bila dana.

Ocenjeni parametri študije

Vrednotenje vprašalnika o vnetni črevesni bolezni (IBDQ).

Primarni ukrep izida

Primarni rezultat je bil povečanje ocene IBDQ več kot 16 točk od izhodiščne vrednosti v 8 tednih.

Sekundarni rezultati so vključeni:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Ključne ugotovitve

Primarna končna točka: Na koncu obdobja zdravljenja sta obe skupini pokazali statistično pomembno povečanje rezultatov IBDQ (Povprečno povečanje skupine ECN, 22 točk,Str<0,001; Povprečno povečanje skupine placebo, 19 točk,Str<0,001). Zato raziskovalci niso sklepali, da je ECN v tem pogledu boljši od placeba. Vendar so ugotovili, da so se ocene IBDQ zmanjšale pri bistveno manj bolnikih v skupini ECN kot v skupini s placebom (1 (1,7%) v primerjavi z 8 (13,3%); namen zdravljenja (ITT)Str= 0,02).

V 4. tednu je bistveno večje število bolnikov v skupini ECN pokazalo klinično remisijo (zmanjšano oceno MAYO) kot bolniki v skupini s placebom (23 (39,7%) v primerjavi s 13 (21,7%).Str= 0,04).

Raziskovalci niso ugotovili razlik v klinični remisiji ali stopnji kliničnega odziva med obema skupinama v 8. tednu in ni bilo razlik v frekvenci blata v 4 ali 8 tednih.

Bistveno več bolnikov v skupini ECN je poročalo o izboljšanju bolečine v trebuhu po 4 tednih kot pri bolnikih v skupini s placebom (91,4% v primerjavi z 61,7%).Str<0,001) in 8 tednov (86,2% v primerjavi z 66,7%,Str<0,001).

Bistveno več bolnikov v skupini ECN je doseglo endoskopsko remisijo kot bolniki v skupini s placebom (26 (46,4%) v primerjavi s 16 (27,1%).Str= 0,03).

Raziskovalci niso opazili statistično pomembnih razlik v raznolikosti α ali β v vzorcih blata iz skupin placebo in ECN v izhodišču ali 8. tednu.

Prav tako niso ugotovili bistvenih razlik v pogostostiEscherichiaaliShigellaGenera, tudi pri bolnikih, ki so pokazali klinični odziv v skupini ECN.

Preglednost

Ta poskus je bil registriran kotNCT04969679, financira pa jih je bolnišnica Kangbuk Samsung, Republika Seul, Koreja.¹ Avtorji v članku niso posredovali nobenih informacij.

Učinke na prakso

E. coliNissle 1917 (blagovna znamka Mutaflor) vsebuje 2,5 milijarde izvedljivih organizmov na kapsulo in zahteva hlajenje. Običajno se 1 kapsula jemajo oralno dvakrat na dan (po 4-dnevni uvedbi 1 kapsule na dan za zmanjšanje napihnjenosti in drugih manjših stranskih učinkov) ali pa se vsebina 1 do 2 kapsule v 40 ml vode jemlje pri bolnikih z UC. Ta očarljiv probiotik je prvič izoliral profesor Alfred Nissle leta 1917, potem ko je opazil vojaka, ki tako kot njegovi tovariši ni razvil nalezljive driske, čeprav je bil nameščen v močno onesnaženi regijiShigella. Po nadaljnjem preučevanju vojaške črevesne flore je Nisssle ugotovil, da je ECN odgovoren za impresivno odpornost vojaka proti patogenu in uporabil sev za razvoj probiotičnega produkta Mutaflor.²

ECN se v ZDA ne prodaja zaradi omejitev ameriške uprave za hrano in zdravila (FDA) (očitno zaradi pomislekov, da bi ameriška javnost težko razlikovala med patogeni).E. coliin probiotikE. coli). Kljub temu bodo ameriški potrošniki lahko pridobili mutaflor iz mednarodnih virov.

Mehanizem delovanja

ECN je nepatogeni sevE. coli To ne povzroča znanih toksinov. Človeško črevo lahko učinkovito kolonizira tako, da se pritrdi na črevesne celice, tvori biofilme in uspešno tekmuje s patogeni za mesta vezave tkiv. Pokazalo se je, da ima ECN protimikrobne lastnosti proti več patogenim sevomE. coli, tako s spodbujanjem proizvodnje defensina v črevesne epitelijske celice in z blokiranjem sinteze toksinov. Poleg tega deluje kot vnetni modulator za zmanjšanje serumske ravni protivnetnih citokinov, hkrati pa povečuje raven protivnetnih citokinov. Poleg tega lahko ECN uravnava širitev T celic znotraj črevesne sluznice, ne da bi to vplivalo na delovanje T-celic, povezane s tkivo, kar ima za posledico nižjo raven črevesnega vnetja. Šteje se, da ECN prispeva k črevesni celovitosti z ugulacijo izražanja proteinov zonile okludene (ZO-1 in ZO-2) za krepitev tesnih stičišč.²

Neželeni učinki

ECN v večini objavljenih kliničnih študij ni povezan s stranskimi učinki. Neželeni učinki so pogosto podobni učinkom kontrolne skupine in zato niso pripisani ECN. V večcentričnem kliničnem preskušanju, ki je ocenilo ECN za zdravljenje funkcionalnih motenj prebavil ali vnetne črevesne bolezni pri 1.074 bolnikih, je le 1,5% primerov poročalo o neželenih učinkih, ki so zahtevali zdravljenje ali privedli do ukinitve terapije, medtem ko je 2,8% primerov poročalo o začetnih stranskih učinkih, ki so se odpravili brez potrebe po zdravljenju.³Podobno je študija z uporabo matičnih celičnih človeških črevesnih organoidnih tkiv ugotovljena, da je ECN varen, ne povzroča poškodb sluznice in ima celo zaščitne lastnosti proti patogenomE. coli.⁴

V študiji odprte oznake 2021, ki je testirala aditivni učinek ECN pri bolnikih z UC pri remisiji, je 7 od 94 bolnikov doživelo neželene učinke, ki so morda povezane s terapijo ECN, in so jih prosili, naj prekinejo probiotik in začnejo s steroidno terapijo. Simptomi, ki so privedli do ukinitve, sta bila driska in hematochezia, ki sta tudi simptomi UC. Mogoče je, da so bili to simptomi UC, ki jih ECN ni preprečil, ne pa simptomi, ki jih povzroča ECN; Avtorji so priporočili izvedbo randomiziranih kontroliranih preskušanj, da bi to bolje razumeli. Študija je zaključila, da je probiotik razmeroma varen in je predlagal, da bi morali zdravniki v prvih treh mesecih zdravljenja spremljati stranske učinke, saj se zdi, da je to časovni okvir, v katerem se pojavijo stranski učinki.⁵

Ta očarljiv probiotik je prvič izoliral profesor Alfred Nissle leta 1917, potem ko je opazil vojaka, ki tako kot njegovi tovariši ni razvil nalezljive driske, čeprav je bil nameščen v močno onesnaženi regijiShigella

ECN je registriran kot droga v več evropskih državah in ga priporoča EUKorejsko združenje za raziskave črevesnih bolezni⁶in toEvropska organizacija za Crohnovo bolezen in kolitis²za vzdrževanje remisije UC. Obstaja veliko dokazov za učinek ECN na UC. V sistematičnem pregledu leta 2015, ki je primerjal ECN z mesalazinom pri bolnikih z UC, je bil ECN priporočljiv kot alternativa mesalazinu za vzdrževanje remisije v UC na podlagi rezultatov 4 študij.⁷Podatki iz edine študije, ki primerja ECN z mesalazinomindukcijaRemission je bil v prid ECN, vendar ni dosegla statističnega pomena.⁷V obdobju od objave tega sistematičnega pregleda (in pred objavo članka, ki ga pregledujemo tukaj), je bilo izvedeno še eno klinično preskušanje peroralnega ECN - preskušanje odprtih oznak za UC v klinični remisiji 2021 z povišanim kalprotektinom. Ugotovil je, da bo ECN lahko znatno lajšal nekatere simptome UC in znižal nekatere biomarkerje, ne da bi to vplivalo na kalprotektin.⁵

Poleg tega je lahko rektalno dana ECN učinkovit na odmerek, da skrajša čas za remisijo in sproži celjenje sluznice pri bolnikih z UC, ki jemljejo mesalazin.⁸

ECN je tudi pokazal obljubo pri številnih drugih prebavnih boleznih, vključno s Crohnovo boleznijo,⁹preusmerek,¹⁰Kronično zaprtje,¹¹in funkcionalne bolezni črevesja.³Podatki o ECN in sindromu razdražljivega črevesja (IBS) so mešani. ECN lahko zagotavlja boljšo korist kot placebo, zlasti v podskupinah tistih, ki so imeli gastroenteritis in/ali jemali antibiotike, preden je razvil sindrom razdražljivega črevesja¹²in pri bolnikih z drisko IBS (IBS-D), čeprav lahko ECN poslabša hudo stisko pri bolnikih z mešano varianto driske/zaprtja IBS (IBS-M).¹³Poleg tega se je pokazalo, da terapija z ECN izboljšuje delovanje jeter in zmanjšuje endotoksemijo pri bolnikih z cirozo jeter v primerjavi s placebom.^14.15Pri bolnikih z jetrno encefalopatijo se je ECN lahko zmanjšala in hkrati normalizirala raven amoniaka v serumu in vnetne citokineBifidobakterije/laktobacilliPolnost in izboljšanje kognitivne funkcije.¹⁶

E. coliDokazano je, da se prednosti Nissa celo dokazajo, da segajo na dermatološke bolezni. V randomiziranem kontroliranem preskušanju leta 2016 se je 89% bolnikov z aknami, papularno-kustularno rozacejo ali seboroinskim dermatitisom, zdravljenim s konvencionalno lokalno terapijo, vegetarijansko prehrano in peroralnim ECN, odzvalo s pomembnim izboljšanjem ali popolnim okrevanjem, v primerjavi s 56% v skupini, ki je prejela samo terapijo, in prehrano. Zdi se tudi, da ECN povzroči premik v smeriBifidobakterijeInLactobacilliin zmanjšanje patogenih mikrobov pri večini bolnikov v primerjavi z brez spremembe v kontrolni skupini brezE. coli Nissle.¹⁷

Ta sposobnost ECN, da spremeni sestavo mikrobioma črevesja, je bila ponovno dokazana v študiji novorojenčkov, cepljenih oralno z ECN v prvih 5 dneh po rojstvu. Kolonizacija z resničnimi in potencialnimi bakterijskimi patogeni se je pri dojenčkih, ki so prejemali ECN, znatno zmanjšali v primerjavi s placebom, tako glede na število patogenov kot tudi vrsto.¹⁸

Ta študija nadalje potrjuje, kaj smo videli v prejšnjih študijah in sistematičnih pregledih:E. coliNisssle je varen probiotik za naše bolnike z UC, še posebej, kadar prevladuje bolečine v trebuhu. Če pride do poslabšanja simptomov UC, medtem ko bolnik jemlje ECN, se bo to najverjetneje pojavilo v prvih treh mesecih uporabe. Zdi se, da je ECN približno tako učinkovita kot standardna 5-ASA zdravila pri ohranjanju klinične remisije, izboljšanju nekaterih simptomov UC in pospeševanju celjenja tkiv, tudi pri bolnikih z UC pri remisiji, ki imajo še vedno povišan fekalni kalprotektin. Prve 4 dni uporabite začetni odmerek 1 kapsule na dan, da zmanjšate manjše neželene učinke in nato nenehno vzdržujte 1 kapsulo oralno dvakrat na dan. ECN lahko dodatno koristi našim bolnikom z UC s komorbidnim sindromom razdražljivega črevesja D, vendar lahko poslabša težave z vadbo pri bolnikih z sindromom razdražljivega črevesja.