Estudo: cepa específica de E-Coli para colite ulcerosa

referência

Parque SK, Kang SB, Kim SS, et al. Efeito aditivo de probióticos (Mutaflor) na terapia com ácido 5-aminossalicílico em pacientes com colite ulcerativa.Coreano J Estagiário Médico. 2022;37(5):949-957.

Objetivo do estudo

Para avaliar o efeitoEscherichia coliNissle 1917 (EcN, marca Mutaflor^®) em pacientes com colite ulcerativa (CU) tomando medicamentos aminosalicilatos (5-ASA) e determinar se a terapia com EcN em comparação com placebo afeta os resultados clínicos e a qualidade de vida relacionada à saúde

projeto

Estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo

Participante

Os pesquisadores distribuíram aleatoriamente 133 pacientes (idade média de 46 anos; 64% homens no grupo EcN e 73% homens no grupo placebo) com UC leve a moderada (pontuação Mayo 3-9) para receber EcN ou placebo. Um total de 118 pacientes (EcN: 58; placebo: 60) completaram o estudo.

Os critérios de exclusão incluíram proctite, medicamentos diferentes do 5-ASA e hospitalização.

intervenção

Os participantes receberam sacos selados de dose única contendo EcN numa dose de 2,5 mil milhões de unidades formadoras de colónias (UFC) ou um placebo. Foi solicitado aos pacientes que tomassem EcN uma vez ao dia pela manhã (1 cápsula/dia do dia 1 ao dia 4 e 2 cápsulas/dia do dia 5 ao final do período de estudo de 8 semanas).

Os pacientes continuaram a tomar 5-ASA (mesalamina ou balsalazida) por via oral ou como enemas de suspensão em doses estáveis ​​durante o estudo de 8 semanas. Outros medicamentos, como esteróides, antibióticos, probióticos e antidiarreicos, não foram administrados.

Parâmetros de estudo avaliados

Avaliação do Questionário de Doenças Inflamatórias Intestinais (IBDQ).

Medida de resultado primário

O resultado primário foi um aumento na pontuação do IBDQ de mais de 16 pontos em relação ao valor basal em 8 semanas.

Os resultados secundários incluíram:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Principais descobertas

Endpoint primário: No final do período de tratamento, ambos os grupos apresentaram um aumento estatisticamente significativo nas pontuações do IBDQ (aumento médio no grupo EcN, 22 pontos,P<0,001; aumento médio no grupo placebo, 19 pontos,P<0,001). Portanto, os pesquisadores não concluíram que o EcN seja superior ao placebo neste aspecto. No entanto, eles descobriram que as pontuações do IBDQ diminuíram significativamente em menos pacientes no grupo EcN do que no grupo placebo (1 (1,7%) vs. 8 (13,3%); intenção de tratar (ITT)P=0,02).

Na semana 4, um número significativamente maior de pacientes no grupo EcN demonstrou remissão clínica (diminuição da pontuação de Mayo) do que pacientes no grupo placebo (23 (39,7%) versus 13 (21,7%).P=0,04).

Os pesquisadores não encontraram diferenças na remissão clínica ou na taxa de resposta clínica entre os dois grupos na semana 8 e nenhuma diferença na frequência das evacuações às 4 ou 8 semanas.

Significativamente mais pacientes no grupo EcN relataram uma melhora na dor abdominal após 4 semanas do que pacientes no grupo placebo (91,4% vs. 61,7%).P<0,001) e 8 semanas (86,2% vs. 66,7%,P<0,001).

Significativamente mais pacientes no grupo EcN alcançaram remissão endoscópica do que pacientes no grupo placebo (26 (46,4%) versus 16 (27,1%).P=0,03).

Os pesquisadores não observaram diferenças estatisticamente significativas na diversidade α ou β em amostras de fezes dos grupos placebo e EcN no início do estudo ou na semana 8.

Eles também não encontraram diferenças significativas na frequênciaEscherichiaouShigellagêneros, inclusive em pacientes que apresentaram resposta clínica no grupo EcN.

transparência

Esta tentativa foi registrada comoNCT04969679 e financiado pelo Hospital Kangbuk Samsung, República de Seul, Coreia.¹ Os autores não forneceram nenhuma informação no artigo.

Efeitos na prática

E. coliNissle 1917 (nome comercial Mutaflor) contém 2,5 bilhões de organismos viáveis ​​por cápsula e requer refrigeração. Normalmente, 1 cápsula é tomada por via oral duas vezes ao dia (após uma introdução de 1 cápsula por dia durante 4 dias para reduzir o inchaço e outros efeitos colaterais menores), ou o conteúdo de 1 a 2 cápsulas em 40 ml de água é tomado por via retal em pacientes com UC. Este fascinante probiótico foi isolado pela primeira vez pelo professor Alfred Nissle em 1917, depois de ter notado um soldado que, tal como os seus camaradas, não desenvolveu diarreia infecciosa, apesar de estar estacionado numa região altamente contaminada.Shigella. Depois de estudar mais a fundo a flora intestinal do soldado, Nissle determinou que a EcN era responsável pela impressionante resistência do soldado ao patógeno e usou a cepa para desenvolver o produto probiótico Mutaflor.²

EcN não é vendido nos Estados Unidos devido às restrições da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA (aparentemente devido a preocupações de que o público dos EUA teria dificuldade em distinguir entre patógenos).E. colie probióticoE. coli). Ainda assim, os consumidores dos EUA poderão obter o Mutaflor de fontes internacionais.

Mecanismo de ação

EcN é uma cepa não patogênica deE. coli que não produz toxinas conhecidas. Ele pode colonizar efetivamente o intestino humano, ligando-se às células intestinais, formando biofilmes e competindo com sucesso com patógenos por locais de ligação aos tecidos. Foi demonstrado que EcN possui propriedades antimicrobianas contra várias cepas patogênicasE. coli, tanto por estimular a produção de defensina das células epiteliais intestinais quanto por bloquear a síntese de toxinas. Além disso, atua como um modulador inflamatório para reduzir os níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias enquanto aumenta os níveis de citocinas anti-inflamatórias. Além disso, a EcN é capaz de regular a expansão das células T na mucosa intestinal sem afetar a função das células T associadas aos tecidos, resultando em níveis mais baixos de inflamação intestinal. Acredita-se também que a EcN contribua para a integridade intestinal, regulando positivamente a expressão das proteínas da zônula ocludens (ZO-1 e ZO-2) para fortalecer as junções estreitas.²

Efeitos colaterais

A EcN não está associada a efeitos colaterais na maioria dos estudos clínicos publicados. Os efeitos secundários são frequentemente semelhantes aos do grupo de controlo e, portanto, não são atribuídos à EcN. Num ensaio clínico multicêntrico que avaliou a EcN para o tratamento de distúrbios gastrointestinais funcionais ou doença inflamatória intestinal em 1.074 pacientes, apenas 1,5% dos casos relataram efeitos colaterais que exigiram tratamento ou levaram à descontinuação da terapia, enquanto 2,8% dos casos relataram efeitos colaterais iniciais que foram resolvidos sem a necessidade de tratamento.³Da mesma forma, um estudo utilizando tecidos organoides intestinais humanos derivados de células-tronco descobriu que EcN é seguro, não causa danos à mucosa e ainda tem propriedades protetoras contra patógenos.E. coli.⁴

Em um estudo aberto de 2021 testando o efeito aditivo da EcN em pacientes com UC em remissão, 7 de 94 pacientes apresentaram efeitos colaterais possivelmente relacionados à terapia com EcN e foram solicitados a descontinuar o probiótico e iniciar a terapia com esteróides. Os sintomas que levaram à descontinuação foram diarreia e hematoquezia, que também são sintomas de RU. Portanto, pode ser que estes fossem sintomas de CU que não foram prevenidos pela EcN, em vez de sintomas causados ​​pela EcN; Os autores recomendaram a realização de ensaios clínicos randomizados para melhor compreender isso. O estudo concluiu que o probiótico é relativamente seguro e sugeriu que os médicos deveriam monitorar os efeitos colaterais nos primeiros três meses de tratamento, pois este parece ser o período em que os efeitos colaterais ocorrem.⁵

Este fascinante probiótico foi isolado pela primeira vez pelo professor Alfred Nissle em 1917, depois de ter notado um soldado que, tal como os seus camaradas, não desenvolveu diarreia infecciosa, apesar de estar estacionado numa região altamente contaminada.Shigella

A EcN está registada como medicamento em vários países europeus e é recomendada pela UEAssociação Coreana para Pesquisa em Doenças Intestinais⁶e issoOrganização Europeia para a Doença de Crohn e Colite²para manter a remissão da UC. Há ampla evidência do efeito da EcN na UC. Em uma revisão sistemática de 2015 comparando EcN com mesalazina em pacientes com UC, a EcN foi recomendada como uma alternativa à mesalazina para manter a remissão na UC com base nos resultados de 4 estudos.⁷Dados do único estudo comparando EcN com mesalazinainduçãoA remissão tendeu a favor da EcN, mas não alcançou significância estatística.⁷No período desde a publicação desta revisão sistemática (e antes da publicação do artigo que estamos revisando aqui), outro ensaio clínico de EcN oral foi conduzido - um ensaio aberto de 2021 para pacientes com UC em remissão clínica com calprotectina elevada. Concluiu que a EcN pode aliviar significativamente alguns sintomas de UC e diminuir alguns biomarcadores sem afetar a calprotectina.⁵

Além disso, a EcN administrada por via retal pode ser eficaz de maneira dose-dependente para encurtar o tempo de remissão e induzir a cicatrização da mucosa em pacientes com colite ulcerativa que tomam mesalazina.⁸

A ECN também se mostrou promissora em uma variedade de outras doenças gastrointestinais, incluindo a doença de Crohn,⁹diverticulite,¹⁰constipação crônica,¹¹e doenças intestinais funcionais.³Os dados sobre EcN e síndrome do intestino irritável (SII) são mistos. A EcN pode proporcionar melhores benefícios do que o placebo, particularmente em subgrupos de pessoas que tiveram gastroenterite e/ou tomaram antibióticos antes de desenvolverem a síndrome do intestino irritável¹²e em pacientes com SII diarreica (SII-D), embora EcN possa exacerbar sofrimento grave em pacientes com variante mista de diarreia/constipação de SII (SII-M).¹³Além disso, a terapia com EcN demonstrou melhorar a função hepática e reduzir a endotoxemia em pacientes com cirrose hepática em comparação com o placebo.^14h15Em pacientes com encefalopatia hepática, a EcN foi capaz de reduzir e ao mesmo tempo normalizar os níveis séricos de amônia e citocinas pró-inflamatóriasBifidobactérias/LactobacilosPlenitude e melhoria da função cognitiva.¹⁶

E. coliFoi comprovado que os benefícios do Nissle se estendem às doenças dermatológicas. Em um ensaio clínico randomizado de 2016, 89% dos pacientes com acne, rosácea papulo-pustulosa ou dermatite seborreica tratados com terapia tópica convencional, dieta vegetariana e EcN oral responderam com melhora significativa ou recuperação completa, em comparação com 56% no grupo que recebeu apenas terapia tópica e dietoterapia. A EcN também pareceu causar uma mudança de direçãoBifidobactériasELactobacilose uma diminuição de micróbios patogênicos na maioria dos pacientes em comparação com nenhuma alteração no grupo controle semE. coli Nissle.¹⁷

Esta capacidade da EcN de alterar a composição do microbioma intestinal foi novamente demonstrada num estudo com recém-nascidos vacinados por via oral com EcN nos primeiros 5 dias após o nascimento. A colonização com patógenos bacterianos reais e potenciais foi significativamente reduzida em crianças que receberam EcN em comparação com placebo, tanto em termos de número de patógenos quanto de distribuição de espécies.¹⁸

Este estudo confirma ainda mais o que vimos em estudos anteriores e revisões sistemáticas:E. coliNissle é um probiótico seguro para nossos pacientes com colite ulcerativa, especialmente quando a dor abdominal é um sintoma predominante. Se ocorrer um agravamento dos sintomas de UC enquanto um paciente estiver tomando EcN, isso provavelmente ocorrerá nos primeiros três meses de uso. A EcN parece ser tão eficaz quanto os medicamentos padrão 5-ASA na manutenção da remissão clínica, melhorando alguns sintomas de UC e acelerando a cicatrização tecidual, mesmo em pacientes com UC em remissão que ainda apresentam calprotectina fecal elevada. Use uma dose inicial de 1 cápsula por dia durante os primeiros 4 dias para reduzir eventos adversos menores e depois mantenha 1 cápsula por via oral duas vezes ao dia de forma contínua. A EcN também pode beneficiar nossos pacientes com UC com Síndrome do Cólon Irritável D comórbida, mas pode exacerbar os problemas de exercício em pacientes com Síndrome do Cólon Irritável.