Studie: Specifieke E-Coli-stam voor colitis ulcerosa

referentie

Park SK, Kang SB, Kim SS, et al. Additief effect van probiotica (Mutaflor) op de behandeling met 5-aminosalicylzuur bij patiënten met colitis ulcerosa.Koreaans J Intern Med. 2022;37(5):949-957.

Studiedoel

Om het effect te beoordelenEscherichia coliNissle 1917 (EcN, merknaam Mutaflor^®) bij patiënten met colitis ulcerosa (UC) die aminosalicylaatgeneesmiddelen (5-ASA) gebruiken en bepalen of EcN-therapie vergeleken met placebo de klinische uitkomsten en de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven beïnvloedt

ontwerp

Multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie

Deelnemer

Onderzoekers hebben 133 patiënten (gemiddelde leeftijd 46 jaar; 64% mannen in de EcN-groep en 73% mannen in de placebogroep) met milde tot matige UC (Mayo-score 3-9) willekeurig toegewezen om EcN of placebo te krijgen. In totaal voltooiden 118 patiënten (EcN: 58; placebo: 60) het onderzoek.

Uitsluitingscriteria omvatten proctitis, andere medicijnen dan 5-ASA en ziekenhuisopname.

interventie

Deelnemers ontvingen verzegelde zakjes met een enkele dosis die EcN bevatten in een dosis van 2,5 miljard kolonievormende eenheden (CFU) of een placebo. Patiënten werd gevraagd om EcN eenmaal daags in de ochtend in te nemen (1 capsule/dag van dag 1 tot dag 4 en 2 capsules/dag vanaf dag 5 tot het einde van de onderzoeksperiode van 8 weken).

Patiënten bleven 5-ASA (mesalamine of balsalazide) oraal of als suspensieklysma innemen in stabiele doses gedurende de duur van het 8 weken durende onderzoek. Andere medicijnen zoals steroïden, antibiotica, probiotica en middelen tegen diarree werden niet toegediend.

Geëvalueerde studieparameters

Evaluatie van de Inflammatoire Darmziekte Vragenlijst (IBDQ).

Primaire uitkomstmaat

De primaire uitkomstmaat was een stijging van de IBDQ-score met meer dan 16 punten ten opzichte van de uitgangswaarde na 8 weken.

Secundaire uitkomsten omvatten:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Belangrijkste bevindingen

Primair eindpunt: Aan het einde van de behandelingsperiode vertoonden beide groepen een statistisch significante toename in IBDQ-scores (gemiddelde stijging in de EcN-groep, 22 punten,P<0,001; gemiddelde stijging in de placebogroep, 19 punten,P<0,001). Daarom concludeerden de onderzoekers niet dat EcN in dit opzicht superieur is aan placebo. Ze ontdekten echter dat de IBDQ-scores bij aanzienlijk minder patiënten in de EcN-groep afnamen dan in de placebogroep (1 (1,7%) versus 8 (13,3%); intentie om te behandelen (ITT)P=0,02).

In week 4 vertoonde een significant hoger aantal patiënten in de EcN-groep klinische remissie (verlaagde Mayo-score) dan patiënten in de placebogroep (23 (39,7%) versus 13 (21,7%).P=0,04).

Onderzoekers vonden geen verschillen in klinische remissie of klinische respons tussen de twee groepen in week 8 en geen verschillen in ontlastingsfrequentie na 4 of 8 weken.

Significant meer patiënten in de EcN-groep meldden na vier weken een verbetering van de buikpijn dan patiënten in de placebogroep (91,4% vs. 61,7%).P<0,001) en 8 weken (86,2% vs. 66,7%,P<0,001).

Significant meer patiënten in de EcN-groep bereikten endoscopische remissie dan patiënten in de placebogroep (26 (46,4%) versus 16 (27,1%).P=0,03).

De onderzoekers observeerden geen statistisch significante verschillen in α- of β-diversiteit in ontlastingsmonsters van de placebo- en EcN-groepen, zowel bij aanvang als in week 8.

Ze vonden ook geen significante verschillen in frequentieEscherichiaofShigellageslachten, ook bij patiënten die een klinische respons vertoonden in de EcN-groep.

transparantie

Deze poging werd geregistreerd alsNCT04969679 en gefinancierd door Kangbuk Samsung Hospital, Republiek Seoul, Korea.¹ De auteurs hebben geen informatie verstrekt in het artikel.

Effecten op de praktijk

E. coliNissle 1917 (merknaam Mutaflor) bevat 2,5 miljard levensvatbare organismen per capsule en vereist koeling. Meestal wordt tweemaal daags 1 capsule oraal ingenomen (na een vierdaagse introductie van 1 capsule per dag om een ​​opgeblazen gevoel en andere kleine bijwerkingen te verminderen), of wordt de inhoud van 1 tot 2 capsules in 40 ml water rectaal ingenomen bij patiënten met UC. Dit fascinerende probioticum werd voor het eerst geïsoleerd door professor Alfred Nissle in 1917 nadat hij een soldaat had opgemerkt die, net als zijn kameraden, geen infectieuze diarree kreeg ondanks dat hij in een zwaar besmet gebied was gestationeerd.Shigella. Na verder onderzoek naar de darmflora van de soldaat stelde Nissle vast dat EcN verantwoordelijk was voor de indrukwekkende resistentie van de soldaat tegen de ziekteverwekker en gebruikte hij de stam om het probiotische product Mutaflor te ontwikkelen.²

EcN wordt in de Verenigde Staten niet verkocht vanwege beperkingen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) (ogenschijnlijk vanwege bezorgdheid dat het Amerikaanse publiek moeite zou hebben om onderscheid te maken tussen ziekteverwekkers).E. colien probioticumE. coli). Toch kunnen Amerikaanse consumenten Mutaflor mogelijk via internationale bronnen verkrijgen.

Werkingsmechanisme

EcN is een niet-pathogene stam vanE. coli dat geen bekende gifstoffen produceert. Het kan de menselijke darm effectief koloniseren door zich te hechten aan darmcellen, biofilms te vormen en met succes te concurreren met pathogenen om weefselbindingsplaatsen. Er is aangetoond dat EcN antimicrobiële eigenschappen bezit tegen verschillende pathogene stammenE. coli, zowel door het stimuleren van de defensineproductie van darmepitheelcellen als door het blokkeren van de toxinesynthese. Bovendien werkt het als een ontstekingsmodulator om de serumspiegels van pro-inflammatoire cytokines te verlagen en tegelijkertijd de niveaus van ontstekingsremmende cytokines te verhogen. Bovendien is EcN in staat de expansie van T-cellen in het darmslijmvlies te reguleren zonder de weefselgeassocieerde T-celfunctie te beïnvloeden, wat resulteert in lagere niveaus van darmontsteking. Er wordt ook gedacht dat EcN bijdraagt ​​aan de darmintegriteit door de expressie van zonula occludens-eiwitten (ZO-1 en ZO-2) te verhogen om tight kruispunten te versterken.²

Bijwerkingen

In de meeste gepubliceerde klinische onderzoeken wordt EcN niet in verband gebracht met bijwerkingen. De bijwerkingen zijn vaak vergelijkbaar met die van de controlegroep en worden daarom niet aan EcN toegeschreven. In een multicenter klinische studie waarin EcN werd geëvalueerd voor de behandeling van functionele gastro-intestinale stoornissen of inflammatoire darmziekten bij 1.074 patiënten, rapporteerde slechts 1,5% van de gevallen bijwerkingen die behandeling vereisten of leidden tot stopzetting van de therapie, terwijl 2,8% van de gevallen aanvankelijke bijwerkingen rapporteerde die verdwenen zonder dat behandeling nodig was.³Op dezelfde manier bleek uit een onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van uit stamcellen afkomstige menselijke darmorganoïde weefsels dat EcN veilig is, geen schade aan het slijmvlies veroorzaakt en zelfs beschermende eigenschappen heeft tegen ziekteverwekkers.E. coli.⁴

In een open-label onderzoek uit 2021 waarin het additieve effect van EcN bij UC-patiënten in remissie werd getest, ondervonden 7 van de 94 patiënten bijwerkingen die mogelijk verband hielden met de EcN-therapie en werd hen gevraagd het probioticum te staken en met een behandeling met steroïden te beginnen. De symptomen die tot stopzetting leidden waren diarree en hematochezie, wat ook symptomen zijn van CU. Het kan dus zijn dat dit UC-symptomen waren die niet door EcN werden voorkomen en niet door EcN veroorzaakte symptomen; De auteurs adviseerden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uit te voeren om dit beter te begrijpen. De studie concludeerde dat het probioticum relatief veilig is en suggereerde dat artsen binnen de eerste drie maanden van de behandeling moeten controleren op bijwerkingen, omdat dit het tijdsbestek lijkt te zijn waarin bijwerkingen optreden.⁵

Dieses faszinierende Probiotikum wurde erstmals 1917 von Professor Alfred Nissle isoliert, nachdem ihm ein Soldat aufgefallen war, der wie seine Kameraden keinen ansteckenden Durchfall bekam, obwohl er in einer stark kontaminierten Region stationiert war Shigella

EcN is in verschillende Europese landen geregistreerd als medicijn en wordt aanbevolen door de EUKoreaanse Vereniging voor Onderzoek naar Darmziekten⁶en datEuropese Organisatie voor de ziekte van Crohn en colitis²om UC-remissie te behouden. Er is voldoende bewijs voor het effect van EcN op UC. In een systematische review uit 2015 waarin EcN werd vergeleken met mesalazine bij CU-patiënten, werd EcN aanbevolen als alternatief voor mesalazine voor het handhaven van remissie bij UC, op basis van de resultaten van 4 onderzoeken.⁷Gegevens uit het enige onderzoek waarin EcN met mesalazine werd vergelekeninductieDe remissie neigde in het voordeel van EcN, maar bereikte geen statistische significantie.⁷In de periode sinds de publicatie van deze systematische review (en voorafgaand aan de publicatie van het artikel dat we hier bespreken) werd nog een klinische studie met oraal EcN uitgevoerd - een open-label studie uit 2021 voor UC-patiënten in klinische remissie met verhoogd calprotectine. Het concludeerde dat EcN mogelijk sommige CU-symptomen aanzienlijk kan verlichten en sommige biomarkers kan verlagen zonder calprotectine te beïnvloeden.⁵

Bovendien kan rectaal toegediend EcN op dosisafhankelijke wijze effectief zijn om de tijd tot remissie te verkorten en slijmvliesgenezing te induceren bij patiënten met UC die mesalazine gebruiken.⁸

EcN is ook veelbelovend gebleken bij een verscheidenheid aan andere gastro-intestinale ziekten, waaronder de ziekte van Crohn,⁹diverticulitis,¹⁰chronische constipatie,¹¹en functionele darmziekten.³Gegevens over EcN en het prikkelbare darm syndroom (IBS) zijn gemengd. EcN kan een beter voordeel bieden dan placebo, vooral in subgroepen van degenen die gastro-enteritis hadden en/of antibiotica gebruikten voordat ze het prikkelbaredarmsyndroom ontwikkelden¹²en bij patiënten met diarree-PDS (IBS-D), hoewel EcN ernstige klachten kan verergeren bij patiënten met een gemengde diarree/constipatievariant van PDS (IBS-M).¹³Bovendien is aangetoond dat EcN-therapie de leverfunctie verbetert en endotoxemie vermindert bij patiënten met levercirrose in vergelijking met placebo.^14.15Bij patiënten met hepatische encefalopathie was EcN in staat de serumammoniakniveaus en pro-inflammatoire cytokines te verlagen en tegelijkertijd te normaliserenBifidobacteriën/LactobacillenVolheid en verbetering van de cognitieve functie.¹⁶

E. coliHet is zelfs bewezen dat de voordelen van Nissle zich uitstrekken tot dermatologische ziekten. In een gerandomiseerde gecontroleerde studie uit 2016 reageerde 89% van de patiënten met acne, papuleuze-pustulaire rosacea of ​​seborroïsche dermatitis die werden behandeld met conventionele plaatselijke therapie, een vegetarisch dieet en orale EcN met significante verbetering of volledig herstel, vergeleken met 56% in de groep die alleen plaatselijke therapie en dieettherapie kreeg. Ook EcN leek voor een koerswijziging te zorgenBifidobacteriënEnLactobacillenen een afname van pathogene microben bij de meerderheid van de patiënten vergeleken met geen verandering in de controlegroep zonderE. coli Nissle.¹⁷

Dit vermogen van EcN om de samenstelling van het darmmicrobioom te veranderen werd opnieuw aangetoond in een onderzoek bij pasgeborenen die in de eerste vijf dagen na de geboorte oraal met EcN waren gevaccineerd. De kolonisatie met echte en potentiële bacteriële pathogenen was significant verminderd bij zuigelingen die EcN kregen in vergelijking met placebo, zowel wat betreft het aantal pathogenen als het soortbereik.¹⁸

Deze studie bevestigt verder wat we in eerdere studies en systematische reviews hebben gezien:E. coliNissle is een veilig probioticum voor onze patiënten met UC, vooral wanneer buikpijn een overheersend symptoom is. Als een verergering van de UC-symptomen optreedt terwijl een patiënt EcN gebruikt, zal dit hoogstwaarschijnlijk optreden tijdens de eerste drie maanden van gebruik. EcN lijkt ongeveer net zo effectief te zijn als standaard 5-ASA-medicijnen bij het handhaven van klinische remissie, het verbeteren van sommige UC-symptomen en het versnellen van weefselgenezing, zelfs bij UC-patiënten in remissie die nog steeds een verhoogd fecaal calprotectine hebben. Gebruik een startdosis van 1 capsule per dag gedurende de eerste 4 dagen om kleine bijwerkingen te verminderen en houd vervolgens continu tweemaal daags 1 capsule oraal in. EcN kan bijkomend voordeel opleveren voor onze UC-patiënten met comorbide prikkelbaredarmsyndroom D, maar het kan inspanningsproblemen verergeren bij patiënten met het prikkelbaredarmsyndroom.