Pētījums: specifisks e-coli celms čūlainajam kolītam

atsauce

Park SK, Kang SB, Kim SS, et al. Probiotiku (Mutaflor) papildinošā ietekme uz 5-aminosalicilskābes terapiju pacientiem ar čūlaino kolītu.Korejiešu j stažieris medApvidū 2022; 37 (5): 949-957.

Studiju mērķis

Lai novērtētu efektuEscherichia coliNissle 1917 (ECN, firmas nosaukums Mutaflor^®) pacientiem ar čūlaino kolītu (UC), lietojot aminosalicilātu zāles (5-ASA), un nosaka, vai ECN terapija, salīdzinot ar placebo, ietekmē klīniskos rezultātus un ar veselību saistīto dzīves kvalitāti

projektēšana

Daudzcentru, dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums

Dalībnieks

Pētnieki nejauši piešķīra 133 pacientus (vidējais vecums, 46 gadi; 64% vīriešu ECN grupā un 73% vīriešu placebo grupā) ar vieglu vai mērenu UC (Mayo vērtējums 3-9), lai saņemtu vai nu ECN, vai placebo. Kopumā pētījumu pabeidza 118 pacienti (ECN: 58; placebo: 60).

Izslēgšanas kritēriji ietvēra proktītu, medikamentus, kas nav 5-ASA, un hospitalizācija.

iejaukšanās

Dalībnieki saņēma noslēgtus vienas devas maisiņus, kas satur vai nu ECN ar 2,5 miljardu kolonijas devu, veidojot vienības (CFU), vai placebo. Pacientiem tika lūgts ņemt ECN vienu reizi dienā no rīta (1 kapsula dienā no 1. līdz 4. dienai un 2 kapsulām dienā no 5. dienas līdz 8 nedēļu pētījuma perioda beigām).

Pacienti turpināja lietot 5-ASA (mezalamīnu vai balzalazīdu) vai nu perorāli, vai kā suspensijas ienaidnieki stabilās devās 8 nedēļu laikā. Netika ievadīti citi medikamenti, piemēram, steroīdi, antibiotikas, probiotikas un antidiarrāli.

Novērtēti pētījuma parametri

Zarnu slimības anketas (IBDQ) novērtējums.

Primārā iznākuma mērs

Primārais iznākums bija IBDQ rādītāja pieaugums, kas pārsniedz 16 punktus no sākotnējā līmeņa 8 nedēļu laikā.

Sekundārie rezultāti bija:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Galvenie atklājumi

Primārais parametrs: ārstēšanas perioda beigās abas grupas uzrādīja statistiski nozīmīgu IBDQ rādītāju pieaugumu (vidējais pieaugums ECN grupā, 22 punkti,Pūtīt<0,001; Vidējais placebo grupas pieaugums, 19 punkti,Pūtīt<0,001). Tāpēc pētnieki nesecināja, ka ECN šajā sakarā ir pārāka par placebo. Tomēr viņi atklāja, ka IBDQ rādītāji ir samazinājušies ievērojami mazāk pacientu ECN grupā nekā placebo grupā (1 (1,7%) pret 8 (13,3%); nodoms ārstēt (ITT)Pūtīt= 0,02).

4. nedēļā ievērojami lielāks pacientu skaits ECN grupā demonstrēja klīnisko remisiju (samazināts Mayo rādītājs) nekā placebo grupas pacientiem (23 (39,7%) pret 13 (21,7%).Pūtīt= 0,04).

Pētnieki neatrada atšķirības klīniskajā remisijā vai klīniskās reakcijas līmenī starp abām grupām 8. nedēļā un nav atšķirību izkārnījumu biežumā 4 vai 8 nedēļās.

Ievērojami vairāk pacientu ECN grupā ziņoja par vēdera sāpju uzlabošanos pēc 4 nedēļām nekā pacienti placebo grupā (91,4% pret 61,7%).Pūtīt<0,001) un 8 nedēļas (86,2% pret 66,7%,Pūtīt<0,001).

Ievērojami vairāk pacientu ECN grupā sasniedza endoskopisko remisiju nekā pacienti placebo grupā (26 (46,4%) pret 16 (27,1%).Pūtīt= 0,03).

Pētnieki neievēroja statistiski nozīmīgas atšķirības α vai β daudzveidībā izkārnījumu paraugos no placebo un ECN grupām vai nu sākotnējā, vai 8. nedēļā.

Viņi arī neatrada būtiskas atšķirības frekvencēEscherichiavaiŠigellaģintis, ieskaitot pacientus, kuriem bija klīniska reakcija ECN grupā.

caurspīdīgums

Šis mēģinājums tika reģistrēts kāNCT04969679 un finansē Kangbuk Samsung slimnīca, Seulas Republika, KorejaApvidū^Viens Autori rakstā nesniedza nekādu informāciju.

Ietekme uz praksi

E. coliNissle 1917 (firmas nosaukums Mutaflor) satur 2,5 miljardus dzīvotspējīgu organismu uz vienu kapsulu un prasa atdzesēšanu. Parasti 1 kapsulu lieto iekšķīgi divas reizes dienā (pēc 4 dienu 1 kapsulas ieviešanas dienā, lai samazinātu vēdera uzpūšanos un citas nelielas blakusparādības), vai arī 1 līdz 2 kapsulu saturs 40 ml ūdens tiek ņemts rektāli pacientiem ar UC. Šo aizraujošo probiotiku vispirms izolēja profesors Alfrēds Nissle 1917. gadā pēc tam, kad viņš pamanīja karavīru, kurš, tāpat kā viņa biedriem, neveidoja infekcijas caureju, neskatoties uz to, ka tā ir izvietota smagi piesārņotā reģionāŠigellaApvidū Pēc tam, kad turpināja izpētīt karavīra zarnu floru, Nissle noteica, ka ECN ir atbildīgs par karavīra iespaidīgo izturību pret patogēnu, un izmantoja celmu, lai izstrādātu probiotikas produktu Mutaflor.^Rādītājs

ECN netiek pārdots Amerikas Savienotajās Valstīs ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) ierobežojumu dēļ (šķietami tāpēc, ka ASV sabiedrībai būtu grūti atšķirt patogēnus).E. coliun probiotikaE. coli). Tomēr ASV patērētāji, iespējams, varēs iegūt mutaflor no starptautiskiem avotiem.

Darbības mehānisms

ECN ir patogēns celmsE. coli Tas nerada zināmus toksīnus. Tas var efektīvi kolonizēt cilvēka zarnas, piestiprinot pie zarnu šūnām, veidojot bioplēves un veiksmīgi konkurējot ar patogēniem audu saistīšanās vietām. Ir pierādīts, ka ECN ir pretmikrobu īpašības pret vairākiem patogēniem celmiemE. coli, gan stimulējot zarnu epitēlija šūnu aizsargi, gan bloķējot toksīna sintēzi. Turklāt tas darbojas kā iekaisuma modulators, lai samazinātu pretiekaisuma citokīnu līmeni serumā, vienlaikus palielinot pretiekaisuma citokīnu līmeni. Turklāt ECN spēj regulēt T šūnu paplašināšanos zarnu gļotādā, neietekmējot ar audiem saistīto T šūnu darbību, kā rezultātā rodas zemāks zarnu iekaisuma līmenis. Tiek uzskatīts, ka arī ECN veicina zarnu integritāti, augšupregulējot zonula okludenu olbaltumvielu (ZO-1 un Zo-2) ekspresiju, lai stiprinātu saspringtos krustojumus.^Rādītājs

Blakusparādības

ECN nav saistīts ar blakusparādībām lielākajā daļā publicēto klīnisko pētījumu. Blakusparādības bieži ir līdzīgas kontroles grupas tām, un tāpēc tās netiek attiecinātas uz ECN. Daudzcentru klīniskajā pētījumā, kurā tika novērtēts ECN funkcionālu kuņģa -zarnu trakta traucējumu vai zarnu iekaisuma slimības ārstēšanai 1 074 pacientiem, tikai 1,5% gadījumu ziņoja par blakusparādībām, kurām bija nepieciešama ārstēšana, vai izraisīja terapijas pārtraukšanu, savukārt 2,8% gadījumu ziņoja par sākotnējām blakusparādībām, kas tika atrisinātas bez nepieciešamības ārstēt.³Līdzīgi pētījumā, kurā izmantots cilmes šūnu iegūtie cilvēka zarnu organoīdu audiE. coliApvidū⁴

2021. gada atklātā etiķetes pētījumā, kurā tika pārbaudīta ECN papildinošā iedarbība UC pacientiem remisijā, 7 no 94 pacientiem bija blakusparādības, kas, iespējams, saistītas ar ECN terapiju, un viņiem tika lūgts pārtraukt probiotiku un sākt steroīdu terapiju. Simptomi, kas izraisīja pārtraukšanu, bija caureja un hematochezia, kas ir arī UC simptomi. Tātad var būt, ka tie bija UC simptomi, kurus ECN izraisīja ECN, nevis simptomi; Autori ieteica veikt randomizētus kontrolētus izmēģinājumus, lai to labāk izprastu. Pētījumā secināts, ka probiotika ir salīdzinoši droša, un ierosināja, ka ārstiem pirmajos trīs ārstēšanas mēnešos jāuzrauga blakusparādības, jo tas, šķiet, ir laika posms, kurā notiek blakusparādības.⁵

Šo aizraujošo probiotiku vispirms izolēja profesors Alfrēds Nissle 1917. gadā pēc tam, kad viņš pamanīja karavīru, kurš, tāpat kā viņa biedriem, neveidoja infekcijas caureju, neskatoties uz to, ka tā ir izvietota smagi piesārņotā reģionāŠigella

ECN ir reģistrēts kā narkotika vairākās Eiropas valstīs, un to iesaka ESKorejas asociācija zarnu slimību pētniecībai^Arun tasEiropas Krona slimības un kolīta organizācija^RādītājsLai saglabātu UC remisiju. Ir pietiekami daudz pierādījumu par ECN ietekmi uz UC. 2015. gada sistemātiskā pārskatā, kurā salīdzināja ECN ar mezalazīnu UC pacientiem, ECN tika ieteikta kā alternatīva mezalazīnam remisijas uzturēšanai UC, pamatojoties uz 4 pētījumu rezultātiem.^Plkst.Dati no vienīgā pētījuma, salīdzinot ECN ar mezalazīnuindukcijaRemisija bija kļuvusi par labu ECN, bet nesasniedza statistisko nozīmi.^Plkst.Laika posmā kopš šī sistemātiskā pārskata publicēšanas (un pirms raksta publicēšanas, kuru mēs šeit pārskatām), tika veikts vēl viens mutvārdu ECN klīniskais pētījums - 2021. gada atklāta pētījums UC pacientiem klīniskā remisijā ar paaugstinātu kalprotektīnu. Tā secināja, ka ECN, iespējams, var ievērojami mazināt dažus UC simptomus un samazināt dažus biomarķierus, neietekmējot kalprotektīnu.⁵

Turklāt taisnā līmeņa administrēts ECN var būt efektīvs no devas atkarīgā veidā, lai saīsinātu laiku līdz remisijai un izraisītu gļotādas dziedināšanu pacientiem ar UC lietojamo mezalazīnu.⁸

ECN ir arī parādījis solījumu daudzās citās kuņģa -zarnu trakta slimībās, ieskaitot Krona slimību,⁹divertikulīts,¹⁰hronisks aizcietējums,¹¹un funkcionālās zarnu slimības.³Dati par ECN un kairinātu zarnu sindromu (IBS) ir sajaukti. ECN var sniegt labāku labumu nekā placebo, jo īpaši apakšgrupās tiem, kuriem bija gastroenterīts un/vai lieto antibiotikas, pirms attīstīt kairinātu zarnu sindromu¹²un pacientiem ar caurspīdīgu IBS (IBS-D), lai gan ECN var saasināt smagu ciešanu pacientiem ar jauktu caureju/aizcietējumu variantu IBS (IBS-M).¹³Turklāt ir pierādīts, ka ECN terapija uzlabo aknu darbību un samazina endotoksēmiju pacientiem ar aknu cirozi, salīdzinot ar placebo.^14.15Pacientiem ar aknu encefalopātiju ECN spēja samazināt un vienlaikus normalizēt amonjaka līmeni serumā un proinflammatīvos citokīnusBifidobaktērijas/laktobacilliKognitīvās funkcijas pilnība un uzlabošana.^{16. gadsimts}

E. coliIr pat pierādīts, ka Nissles ieguvumi attiecas arī uz dermatoloģiskām slimībām. 2016. gada randomizētā kontrolētā pētījumā 89% pacientu ar pūtītēm, papulāru-perjuculāro rosaceju vai seborejas dermatītu, kas ārstēti ar parasto lokālo terapiju, veģetāro uzturu un perorālo ECN, reaģēja ar ievērojamu uzlabojumu vai pilnīgu atveseļošanos, salīdzinot ar 56% grupā, kas saņem lokālu terapiju, un diētas terapiju. ECN, šķiet, arī izraisīja virziena maiņuBifidobaktērijasUnLaktobacilliun patogēno mikrobu samazināšanās lielākajai daļai pacientu, salīdzinot ar kontroles grupā bez izmaiņām bezE. coli Nissle.^17.

Šī ECN spēja mainīt zarnu mikrobioma sastāvu atkal tika parādīta jaundzimušo pētījumā, kas vakcinēti iekšķīgi ar ECN pirmajās 5 dienās pēc piedzimšanas. Kolonizācija ar reāliem un potenciāliem baktēriju patogēniem tika ievērojami samazināta zīdaiņiem, kuri saņēma ECN, salīdzinot ar placebo, gan patogēnu skaita, gan sugu diapazona ziņā.¹⁸

Šis pētījums vēl vairāk apstiprina to, ko mēs esam redzējuši iepriekšējos pētījumos un sistemātiskos pārskatos:E. coliNissle ir droša probiotika mūsu pacientiem ar UC, it īpaši, ja sāpes vēderā ir dominējošs simptoms. Ja notiek UC simptomu pasliktināšanās, kamēr pacients lieto ECN, tas, visticamāk, notiks pirmajos trīs lietošanas mēnešos. Šķiet, ka ECN ir apmēram tikpat efektīva kā standarta 5-ASA zāles klīniskās remisijas uzturēšanā, dažu UC simptomu uzlabošanā un audu sadzīšanas paātrināšanā pat UC pacientiem remisijā, kuriem joprojām ir paaugstināts fekāliju kalprotektīns. Pirmajām 4 dienām izmantojiet sākuma devu 1 kapsulas dienā, lai samazinātu nelielus nevēlamus notikumus un pēc tam pastāvīgi uzturētu 1 kapsulu iekšķīgi divreiz dienā. ECN var arī gūt labumu mūsu UC pacientiem ar komorbīdu kairinātu zarnu sindromu D, bet tas var saasināt vingrošanas problēmas pacientiem ar kairinātu zarnu sindromu.