Studija: Specifični soj E-Coli za ulcerozni kolitis

referenca

Park SK, Kang SB, Kim SS i sur. Aditivni učinak probiotika (mutaflor) na terapiju 5-aminosalicilne kiseline u bolesnika s ulceroznim kolitisom.Korejski J Intern Med. 2022; 37 (5): 949-957.

Proučite cilj

Procijeniti učinakEscherichia coliNissle 1917 (ECN, robna marka Mutaflor^®) U bolesnika s ulceroznim kolitisom (UC) koji uzimaju aminosalicilatne lijekove (5-ASA) i utvrde utječe li ECN terapija u usporedbi s placebom na kliničke ishode i kvalitetu života povezane s zdravljem

dizajn

Multicentrični, dvostruko slijepa, randomizirana, placebo kontrolirana studija

Sudionik

Istraživači su nasumično dodijelili 133 pacijenta (prosječna dob, 46 godina; 64% muškaraca u ECN grupi i 73% muškaraca u skupini koja je placebo) s blagim do umjerenim UC (Mayo Score 3-9) da bi primili ili ECN ili placebo. Ukupno 118 bolesnika (ECN: 58; placebo: 60) završilo je studiju.

Kriteriji za isključenje uključivali su proktitis, lijekove koji nisu 5-ASA i hospitalizaciju.

intervencija

Sudionici su primili zapečaćene vrećice s jednim dozama koje sadrže bilo ECN u dozi od 2,5 milijardi kolonija koje formiraju jedinice (CFU) ili placebo. Pacijenti su zamoljeni da uzimaju ECN jednom dnevno ujutro (1 kapsula/dan od 1. do 4. dana i 2. kapsule/dan od 5. dana do kraja razdoblja ispitivanja u 8 tjedana).

Pacijenti su nastavili uzimati 5-ASA (mesalamin ili balsalazid) oralno ili kao suspenzijski klistir u stabilnim dozama u trajanju od 8 tjedana studije. Ostali lijekovi kao što su steroidi, antibiotici, probiotici i antidiarrheals nisu primijenjeni.

Procijenjeni parametri studije

Procjena upitnika o upalnoj bolesti crijeva (IBDQ).

Primarna mjera ishoda

Primarni ishod bio je porast rezultata IBDQ -a od više od 16 bodova od početne vrijednosti u 8 tjedana.

Sekundarni ishodi uključuju:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Ključni nalazi

Primarna krajnja točka: Na kraju razdoblja liječenja obje su skupine pokazale statistički značajno povećanje rezultata IBDQ (srednje povećanje ECN grupe, 22 boda,P<0,001; srednje povećanje placebo grupe, 19 bodova,P<0,001). Stoga, istraživači nisu zaključili da je ECN u tom pogledu superiorniji placebu. Međutim, otkrili su da su se rezultati IBDQ smanjili kod značajno manje pacijenata u ECN skupini nego u skupini koja je placebo (1 (1,7%) u odnosu na 8 (13,3%); namjera liječenja (ITT)P= 0,02).

U 4. tjednu, značajno veći broj bolesnika u ECN skupini pokazao je kliničku remisiju (smanjeni rezultat Mayo) od bolesnika u skupini koja je placebo (23 (39,7%) u odnosu na 13 (21,7%).P= 0,04).

Istraživači nisu otkrili razlike u kliničkoj remisiji ili stopi kliničkog odgovora između dviju skupina u 8. tjednu i bez razlike u učestalosti stolice u 4 ili 8 tjedana.

Znatno više pacijenata iz ECN skupine izvijestilo je o poboljšanju bolova u trbuhu nakon 4 tjedna od pacijenata u skupini koja je placebo (91,4% prema 61,7%).P<0,001) i 8 tjedana (86,2% prema 66,7%,P<0,001).

Znatno više bolesnika u ECN skupini postiglo je endoskopsku remisiju od bolesnika u placebo skupini (26 (46,4%) u odnosu na 16 (27,1%).P= 0,03).

Istraživači nisu primijetili nikakve statistički značajne razlike u raznolikosti α ili β u uzorcima stolice iz skupina placeba i ECN -a u osnovnoj ili 8. tjednu.

Također nisu otkrili značajne razlike u učestalostiEscherihijailiŠigelaRodovi, uključujući bolesnike koji su pokazali klinički odgovor u ECN grupi.

transparentnost

Ovaj je pokušaj registriran kaoNCT04969679 i financira bolnice Kangbuk Samsung, Republika Seul, Koreja.¹ Autori nisu dali nikakve informacije u članku.

Učinci na praksu

E. ColiNissle 1917 (robna marka Mutaflor) sadrži 2,5 milijardi održivih organizma po kapsuli i zahtijeva hlađenje. Obično se 1 kapsula uzima oralno dva puta dnevno (nakon četverodnevnog uvođenja 1 kapsule dnevno kako bi se smanjilo nadimanje i druge manje nuspojave), ili se sadržaji od 1 do 2 kapsule u 40 ml vode uzimaju rektalno kod bolesnika s UC. Ovaj fascinantni probiotik prvi je izolirao profesor Alfred Nissle 1917. godine nakon što je primijetio vojnika koji, poput njegovih drugova, nije razvio zaraznu proljev iako je bio stacioniran u jako kontaminiranoj regijiŠigela. Nakon daljnjeg proučavanja vojničke crijevne flore, Nissle je utvrdio da je ECN odgovoran za impresivnu otpornost vojnika na patogen i upotrijebio je soj za razvoj Mutaflora probiotika.²

ECN se ne prodaje u Sjedinjenim Državama zbog ograničenja američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) (navodno zbog zabrinutosti da bi američka javnost imala poteškoće u razlikovanju patogena).E. Colii probiotikE. Coli). Ipak, američki potrošači možda će moći dobiti Mutaflor iz međunarodnih izvora.

Mehanizam djelovanja

ECN je ne-patogeni soj odE. Coli To ne stvara poznate toksine. Može učinkovito kolonizirati ljudsko crijevo pričvršćujući se na crijevne stanice, formirajući biofilmove i uspješno se natjecati s patogenima za mjesta vezanja tkiva. Pokazalo se da ECN posjeduje antimikrobna svojstva protiv nekoliko patogenih sojevaE. Coli, i stimuliranjem proizvodnje defenzina crijevnih epitelnih stanica i blokiranjem sinteze toksina. Pored toga, djeluje kao upalni modulator za smanjenje razine proupalnih citokina u serumu, istovremeno povećavajući razinu protuupalnih citokina. Nadalje, ECN je u stanju regulirati ekspanziju T stanica unutar crijevne sluznice bez utjecaja na funkciju T stanica povezane s tkivom, što rezultira nižim razinama crijevne upale. Smatra se da ECN također pridonosi integritetu crijeva reguliranjem ekspresije proteina zonludena zonludena (ZO-1 i ZO-2) kako bi se ojačale uske spojeve.²

Nuspojave

ECN nije povezan s nuspojavama u većini objavljenih kliničkih studija. Nuspojave su često slične onima u kontrolnoj skupini i stoga se ne pripisuju ECN -u. U višecentričnom kliničkom ispitivanju koje je procjenjivalo ECN za liječenje funkcionalnih gastrointestinalnih poremećaja ili upalne bolesti crijeva kod 1.074 bolesnika, samo 1,5% slučajeva prijavilo je nuspojave koje su zahtijevale liječenje ili dovelo do prekida terapije, dok je 2,8% slučajeva prijavljeno bez potrebe za liječenjem.³Slično tome, studija koja je koristila ljudsko crijevni crijevni crijevni tkivi iz matičnih stanica utvrdile su da je ECN siguran, ne uzrokuje oštećenje sluznice, pa čak ima i zaštitna svojstva protiv patogenaE. Coli.⁴

U studiji otvorene oznake 2021. godine ispitivanje aditivnog učinka ECN-a u bolesnika s UC u remisiji, 7 od 94 pacijenta imalo je nuspojave koje su možda povezane s terapijom ECN-a i zamoljeni su da prekinu probiotik i pokrenu steroidnu terapiju. Simptomi koji su doveli do prekida bili su proljev i hematochezia, koji su ujedno i simptomi UC. Tako da to može biti da su to bili simptomi UC -a koji nisu spriječili ECN, a ne simptomi uzrokovani ECN -om; Autori su preporučili provođenje randomiziranih kontroliranih ispitivanja kako bi to bolje razumjeli. Studija je zaključila da je probiotik relativno siguran i sugerirao je da liječnici trebaju pratiti nuspojave u prva tri mjeseca liječenja, jer se čini da je to vremenski okvir u kojem se pojavljuju nuspojave.⁵

Ovaj fascinantni probiotik prvi je izolirao profesor Alfred Nissle 1917. godine nakon što je primijetio vojnika koji, poput njegovih drugova, nije razvio zaraznu proljev iako je bio stacioniran u jako kontaminiranoj regijiŠigela

ECN je registriran kao lijek u nekoliko europskih zemalja, a preporučuje ga EUKorejska udruga za istraživanje crijevnih bolesti⁶i toEuropska organizacija za Crohnovu bolest i kolitis²Za održavanje UC remisije. Postoji dovoljno dokaza o učinku ECN -a na UC. U sustavnom pregledu iz 2015. godine koji je usporedio ECN s mesalazinom u bolesnika s UC, ECN je preporučen kao alternativu mesalazinu za održavanje remisije u UC na temelju rezultata 4 studije.⁷Podaci iz jedine studije koja uspoređuje ECN s mesalazinomindukcijaRemisija je trenirala u korist ECN -a, ali nije postigla statističku značajnost.⁷U razdoblju od objave ovog sustavnog pregleda (i prije objavljivanja članka koji ovdje pregledavamo) provedeno je još jedno kliničko ispitivanje oralnog ECN -a - ispitivanje otvorene oznake 2021. za bolesnike s UC -om u kliničkoj remisiji s povišenim telprotektinom. Zaključeno je da ECN može značajno ublažiti neke simptome UC -a i smanjiti neke biomarkere bez utjecaja na kalprotektin.⁵

Pored toga, rektalno primijenjen ECN može biti učinkovit na način ovisan o dozi kako bi se skratilo vrijeme do remisije i induciranje zacjeljivanja sluznice u bolesnika s UC koji uzima mesalazin.⁸

ECN je također pokazao obećanje u raznim drugim gastrointestinalnim bolestima, uključujući Crohnovu bolest,⁹divertikulitis,¹⁰kronična zatvor,¹¹i funkcionalne bolesti crijeva.³Podaci o ECN -u i sindromu iritabilnog crijeva (IBS) su miješani. ECN može pružiti bolju korist od placeba, posebno u podskupinama onih koji su imali gastroenteritis i/ili su uzimali antibiotike prije razvoja sindroma iritabilnog crijeva¹²i u bolesnika s proljevom IBS (IBS-D), iako ECN može pogoršati ozbiljne nevolje u bolesnika s miješanom proljevom/varijantom zatvora IBS (IBS-M).¹³Pored toga, pokazalo se da ECN terapija poboljšava funkciju jetre i smanjuje endotoksemiju u bolesnika s cirozom jetre u usporedbi s placebom.^14.15U bolesnika s jetrenom encefalopatijom, ECN je uspio smanjiti i istodobno normalizirati razinu amonijaka u serumu i protuupalne citokineBifidobakterija/laktobaciliPunina i poboljšanje kognitivne funkcije.¹⁶

E. ColiDokazano je da se prednosti Nisslea proširuju na dermatološke bolesti. U 2016. nasumično kontroliranom ispitivanju, 89% bolesnika s aknama, papularno-bustularnom rozacejom ili sebororhejskim dermatitisom liječenim konvencionalnom topičkom terapijom, vegetarijanskom prehranom i oralnim ECN-om odgovorilo je značajnim poboljšanjem ili potpunim oporavkom, u usporedbi s 56% u grupi koja je primala samo topičku terapiju i prehrambenu terapiju. Čini se da je i ECN izazvao pomak u smjeruBifidobakterijaILaktobacilii smanjenje patogenih mikroba kod većine bolesnika u usporedbi s promjenom kontrolne skupine bezE. Coli Nissle.¹⁷

Ova sposobnost ECN -a da promijeni sastav mikrobioma crijeva ponovno je pokazana u studiji novorođenčadi cijepljenih oralno s ECN -om u prvih 5 dana nakon rođenja. Kolonizacija s stvarnim i potencijalnim bakterijskim patogenima značajno je smanjena kod novorođenčadi koja su primala ECN u usporedbi s placebom, kako u pogledu broja patogena, tako i raspona vrsta.¹⁸

Ova studija nadalje potvrđuje ono što smo vidjeli u prethodnim studijama i sustavnim pregledima:E. ColiNissle je siguran probiotik za naše bolesnike s UC -om, posebno kada je bol u trbuhu prevladavajući simptom. Ako se pogoršanje simptoma UC -a dogodi dok pacijent uzima ECN, to će se najvjerojatnije dogoditi u prva tri mjeseca korištenja. Čini se da je ECN približno jednako učinkovit kao i standardni lijekovi od 5-AS-a u održavanju kliničke remisije, poboljšanju nekih simptoma UC-a i ubrzanju zacjeljivanja tkiva, čak i kod bolesnika s UC-om u remisiji koji su i dalje imali povišeni fekalni kalprotektin. Upotrijebite početnu dozu od 1 kapsule dnevno prve 4 dana kako biste smanjili manje štetne događaje, a zatim stalno održavali 1 kapsulu oralno dva puta dnevno. ECN može dodatno imati koristi našim bolesnicima s UC -om s komorbidnim sindromom iritabilnog crijeva D, ali može pogoršati probleme s vježbanjem u bolesnika s sindromom iritabilnog crijeva.