Estudio: Cepa de E-Coli específica para la colitis ulcerosa

referencia

Park SK, Kang SB, Kim SS y col. Efecto aditivo de los probióticos (Mutaflor) en la terapia con ácido 5-aminosalicílico en pacientes con colitis ulcerosa.Médico Interno J Coreano. 2022;37(5):949-957.

Objetivo del estudio

Para evaluar el efectoEscherichia coliNissle 1917 (EcN, marca Mutaflor^®) en pacientes con colitis ulcerosa (CU) que toman fármacos aminosalicilatos (5-ASA) y determinar si la terapia con EcN en comparación con placebo afecta los resultados clínicos y la calidad de vida relacionada con la salud

diseño

Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo

Partícipe

Los investigadores asignaron aleatoriamente a 133 pacientes (edad media, 46 años; 64% hombres en el grupo de EcN y 73% hombres en el grupo de placebo) con CU leve a moderada (puntuación Mayo 3-9) para recibir EcN o placebo. Un total de 118 pacientes (EcN: 58; placebo: 60) completaron el estudio.

Los criterios de exclusión incluyeron proctitis, medicamentos distintos del 5-ASA y hospitalización.

intervención

Los participantes recibieron bolsas selladas de dosis única que contenían EcN en una dosis de 2.500 millones de unidades formadoras de colonias (UFC) o un placebo. Se pidió a los pacientes que tomaran EcN una vez al día por la mañana (1 cápsula/día desde el día 1 al día 4 y 2 cápsulas/día desde el día 5 hasta el final del período de estudio de 8 semanas).

Los pacientes continuaron tomando 5-ASA (mesalamina o balsalazida) por vía oral o como enemas en suspensión en dosis estables durante las 8 semanas del estudio. No se administraron otros medicamentos como esteroides, antibióticos, probióticos y antidiarreicos.

Parámetros de estudio evaluados.

Evaluación del Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ).

Medida de resultado primaria

El resultado primario fue un aumento en la puntuación IBDQ de más de 16 puntos desde el inicio a las 8 semanas.

Los resultados secundarios incluyeron:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Hallazgos clave

Criterio de valoración principal: al final del período de tratamiento, ambos grupos mostraron un aumento estadísticamente significativo en las puntuaciones del IBDQ. (incremento medio en el grupo EcN, 22 puntos,PAG<0,001; aumento medio en el grupo placebo, 19 puntos,PAG<0,001). Por lo tanto, los investigadores no llegaron a la conclusión de que EcN sea superior al placebo en este sentido. Sin embargo, encontraron que las puntuaciones del IBDQ disminuyeron en un número significativamente menor de pacientes en el grupo de EcN que en el grupo de placebo (1 (1,7%) frente a 8 (13,3%); intención de tratar (ITT)PAG=0,02).

En la semana 4, un número significativamente mayor de pacientes en el grupo de EcN demostró remisión clínica (disminución de la puntuación de Mayo) que los pacientes en el grupo de placebo (23 (39,7%) versus 13 (21,7%).PAG=0,04).

Los investigadores no encontraron diferencias en la remisión clínica o la tasa de respuesta clínica entre los dos grupos en la semana 8 ni en la frecuencia de las deposiciones a las 4 u 8 semanas.

Significativamente más pacientes en el grupo de EcN informaron una mejoría en el dolor abdominal después de 4 semanas que los pacientes en el grupo de placebo (91,4 % frente a 61,7 %).PAG<0,001) y 8 semanas (86,2% frente a 66,7%,PAG<0,001).

Significativamente más pacientes en el grupo EcN lograron la remisión endoscópica que los pacientes en el grupo placebo (26 (46,4%) versus 16 (27,1%).PAG=0,03).

Los investigadores no observaron diferencias estadísticamente significativas en la diversidad α o β en las muestras de heces de los grupos de placebo y EcN ni al inicio ni en la semana 8.

Tampoco encontraron diferencias significativas en la frecuenciaescherichiaoShigellagéneros, incluso en pacientes que mostraron una respuesta clínica en el grupo EcN.

transparencia

Este intento fue registrado comoNCT04969679 y financiado por el Hospital Kangbuk Samsung, República de Seúl, Corea.¹ Los autores no proporcionaron ninguna información en el artículo.

Efectos en la práctica

Escherichia coliNissle 1917 (nombre comercial Mutaflor) contiene 2.500 millones de organismos viables por cápsula y requiere refrigeración. Por lo general, se toma 1 cápsula por vía oral dos veces al día (después de una introducción de 1 cápsula por día durante 4 días para reducir la hinchazón y otros efectos secundarios menores), o el contenido de 1 a 2 cápsulas en 40 ml de agua se toma por vía rectal en pacientes con CU. Este fascinante probiótico fue aislado por primera vez por el profesor Alfred Nissle en 1917 después de observar a un soldado que, al igual que sus camaradas, no desarrolló diarrea infecciosa a pesar de estar destinado en una región muy contaminada.Shigella. Después de estudiar más a fondo la flora intestinal del soldado, Nissle determinó que EcN era responsable de la impresionante resistencia del soldado al patógeno y utilizó la cepa para desarrollar el producto probiótico Mutaflor.²

EcN no se vende en los Estados Unidos debido a las restricciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. (aparentemente debido a la preocupación de que el público estadounidense tenga dificultades para distinguir entre patógenos).Escherichia coliy probióticoEscherichia coli). Aún así, los consumidores estadounidenses pueden obtener Mutaflor de fuentes internacionales.

Mecanismo de acción

EcN es una cepa no patógena deEscherichia coli que no produce toxinas conocidas. Puede colonizar eficazmente el intestino humano uniéndose a las células intestinales, formando biopelículas y compitiendo con éxito con los patógenos por los sitios de unión a los tejidos. Se ha demostrado que EcN posee propiedades antimicrobianas contra varias cepas patógenas.Escherichia coli, tanto estimulando la producción de defensina de las células epiteliales intestinales como bloqueando la síntesis de toxinas. Además, actúa como modulador inflamatorio para reducir los niveles séricos de citocinas proinflamatorias al tiempo que aumenta los niveles de citocinas antiinflamatorias. Además, EcN es capaz de regular la expansión de las células T dentro de la mucosa intestinal sin afectar la función de las células T asociadas a los tejidos, lo que resulta en niveles más bajos de inflamación intestinal. También se cree que EcN contribuye a la integridad intestinal al regular positivamente la expresión de las proteínas de la zonula occludens (ZO-1 y ZO-2) para fortalecer las uniones estrechas.²

Efectos secundarios

EcN no está asociado con efectos secundarios en la mayoría de los estudios clínicos publicados. Los efectos secundarios suelen ser similares a los del grupo de control y, por lo tanto, no se atribuyen a EcN. En un ensayo clínico multicéntrico que evaluó EcN para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales o enfermedad inflamatoria intestinal en 1.074 pacientes, solo el 1,5% de los casos informaron efectos secundarios que requirieron tratamiento o llevaron a la interrupción del tratamiento, mientras que el 2,8% de los casos informaron efectos secundarios iniciales que se resolvieron sin necesidad de tratamiento.³De manera similar, un estudio que utilizó tejidos organoides intestinales humanos derivados de células madre encontró que la EcN es segura, no causa daño a las mucosas e incluso tiene propiedades protectoras contra patógenos.Escherichia coli.⁴

En un estudio abierto de 2021 que probó el efecto aditivo de EcN en pacientes con CU en remisión, 7 de 94 pacientes experimentaron efectos secundarios posiblemente relacionados con la terapia con EcN y se les pidió que suspendieran el probiótico y comenzaran la terapia con esteroides. Los síntomas que llevaron a la interrupción fueron diarrea y hematoquezia, que también son síntomas de la CU. Por lo tanto, puede ser que estos fueran síntomas de CU que no fueron prevenidos por EcN en lugar de síntomas causados ​​por EcN; Los autores recomendaron realizar ensayos controlados aleatorios para comprender mejor esto. El estudio concluyó que el probiótico es relativamente seguro y sugirió que los médicos deberían controlar los efectos secundarios dentro de los primeros tres meses de tratamiento, ya que este parece ser el período de tiempo en el que ocurren los efectos secundarios.⁵

Este fascinante probiótico fue aislado por primera vez por el profesor Alfred Nissle en 1917 después de observar a un soldado que, al igual que sus camaradas, no desarrolló diarrea infecciosa a pesar de estar destinado en una región muy contaminada.Shigella

EcN está registrado como medicamento en varios países europeos y recomendado por la UE.Asociación Coreana para la Investigación de Enfermedades Intestinales⁶y esoOrganización Europea para la Enfermedad de Crohn y la Colitis²para mantener la remisión de la CU. Existe amplia evidencia del efecto de la EcN en la CU. En una revisión sistemática de 2015 que comparó EcN con mesalazina en pacientes con CU, se recomendó EcN como una alternativa a la mesalazina para mantener la remisión en la CU según los resultados de 4 estudios.⁷Datos del único estudio que compara EcN con mesalazinainducciónLa remisión tendió a favor de la EcN pero no alcanzó significación estadística.⁷En el período transcurrido desde la publicación de esta revisión sistemática (y antes de la publicación del artículo que estamos revisando aquí), se llevó a cabo otro ensayo clínico de EcN oral: un ensayo abierto de 2021 para pacientes con CU en remisión clínica con calprotectina elevada. Concluyó que EcN puede aliviar significativamente algunos síntomas de la CU y reducir algunos biomarcadores sin afectar la calprotectina.⁵

Además, la EcN administrada por vía rectal puede ser eficaz de forma dosis dependiente para acortar el tiempo hasta la remisión e inducir la curación de la mucosa en pacientes con CU que toman mesalazina.⁸

EcN también se ha mostrado prometedor en una variedad de otras enfermedades gastrointestinales, incluida la enfermedad de Crohn,⁹diverticulitis,¹⁰estreñimiento crónico,¹¹y enfermedades intestinales funcionales.³Los datos sobre la EcN y el síndrome del intestino irritable (SII) son contradictorios. La EcN puede proporcionar mejores beneficios que el placebo, particularmente en subgrupos de personas que tuvieron gastroenteritis y/o estaban tomando antibióticos antes de desarrollar el síndrome del intestino irritable.¹²y en pacientes con SII diarreico (SII-D), aunque la EcN puede exacerbar el malestar grave en pacientes con variante mixta de diarrea/estreñimiento del SII (SII-M).¹³Además, se ha demostrado que la terapia con EcN mejora la función hepática y reduce la endotoxemia en pacientes con cirrosis hepática en comparación con el placebo.^14.15En pacientes con encefalopatía hepática, EcN pudo reducir y al mismo tiempo normalizar los niveles séricos de amoníaco y citocinas proinflamatorias.Bifidobacterias/LactobacilosPlenitud y mejora de la función cognitiva.¹⁶

Escherichia coliSe ha demostrado que los beneficios de Nissle se extienden incluso a las enfermedades dermatológicas. En un ensayo controlado aleatorio de 2016, el 89 % de los pacientes con acné, rosácea papular-pustulosa o dermatitis seborreica tratados con terapia tópica convencional, dieta vegetariana y EcN oral respondieron con una mejoría significativa o una recuperación completa, en comparación con el 56 % en el grupo que recibió terapia tópica únicamente y terapia dietética. EcN también pareció provocar un cambio de direcciónbifidobacteriasYLactobacilosy una disminución de los microbios patógenos en la mayoría de los pacientes en comparación con ningún cambio en el grupo de control sinEscherichia coli Nissle.¹⁷

Esta capacidad de EcN para alterar la composición del microbioma intestinal se demostró nuevamente en un estudio de recién nacidos vacunados por vía oral con EcN en los primeros 5 días después del nacimiento. La colonización con patógenos bacterianos reales y potenciales se redujo significativamente en los bebés que recibieron EcN en comparación con el placebo, tanto en términos de número de patógenos como de rango de especies.¹⁸

Este estudio confirma aún más lo que hemos visto en estudios anteriores y revisiones sistemáticas:Escherichia coliNissle es un probiótico seguro para nuestros pacientes con CU, especialmente cuando el dolor abdominal es un síntoma predominante. Si se produce un empeoramiento de los síntomas de la CU mientras un paciente toma EcN, lo más probable es que ocurra en los primeros tres meses de uso. EcN parece ser tan eficaz como los fármacos 5-ASA estándar para mantener la remisión clínica, mejorar algunos síntomas de la CU y acelerar la curación del tejido, incluso en pacientes con CU en remisión que todavía tienen niveles elevados de calprotectina fecal. Use una dosis inicial de 1 cápsula por día durante los primeros 4 días para reducir los eventos adversos menores y luego mantenga 1 cápsula por vía oral dos veces al día de forma continua. La EcN puede beneficiar adicionalmente a nuestros pacientes con CU con síndrome de intestino irritable D comórbido, pero puede exacerbar los problemas de ejercicio en pacientes con síndrome de intestino irritable.