Studie: Specifický kmen E-coli pro ulcerativní kolitidu

odkaz

Park SK, Kang SB, Kim SS, et al. Aditivní účinek probiotik (mutaflor) na terapii 5-aminosalicylové kyseliny u pacientů s ulcerativní kolitidou.Korean J Intern Med. 2022; 37 (5): 949-957.

Cíl studia

Posoudit účinekEscherichia coliNissle 1917 (ECN, značka mutaflor^®) u pacientů s ulcerativní kolitidou (UC) užívajícími aminosalicylátovými léky (5-ASA) a určují, zda terapie ECN ve srovnání s placebem ovlivňuje klinické výsledky a kvalitu života související se zdravím a zdraví

design

Multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie

Účastník

Vědci náhodně přiřadili 133 pacientů (průměrný věk, 46 let; 64% mužů ve skupině ECN a 73% mužů ve skupině s placebem) s mírným až středním UC (Mayo skóre 3-9), aby získali ECN nebo placebo. Studie dokončilo celkem 118 pacientů (ECN: 58; placebo: 60).

Kritéria vyloučení zahrnovala proctitida, léky jiné než 5-ASA a hospitalizaci.

zásah

Účastníci dostávali uzavřené jednodávkové sáčky obsahující buď ECN v dávce 2,5 miliardy jednotek tvořící kolonie (CFU) nebo placebo. Pacienti byli požádáni, aby ECN užívali jednou denně ráno (1 tobolka/den od 1. dne do 4 a 2 tobolek/den od 5. dne do konce 8týdenního studijního období).

Pacienti pokračovali v užívání 5-ASA (mesalamin nebo balsalazid) buď orálně nebo jako suspenzní klystýry ve stabilních dávkách po dobu 8týdenní studie. Nebyly podávány další léky, jako jsou steroidy, antibiotika, probiotika a antidiarrheals.

Hodnocené parametry studie

Vyhodnocení dotazníku zánětlivého onemocnění střev (IBDQ).

Míra primárního výsledku

Primárním výsledkem bylo zvýšení skóre IBDQ o více než 16 bodů z výchozí hodnoty po 8 týdnech.

Mezi sekundární výsledky patří:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Klíčová zjištění

Primární koncový bod: Na konci období léčby obě skupiny vykazovaly statisticky významné zvýšení skóre IBDQ (průměrné zvýšení skupiny ECN, 22 bodů,Str<0,001; Průměrné zvýšení skupiny placeba, 19 bodů,Str<0,001). Proto vědci nedošli k závěru, že ECN je v tomto ohledu lepší než placebo. Zjistili však, že skóre IBDQ se snížilo u výrazně méně pacientů ve skupině ECN než ve skupině s placebem (1 (1,7%) vs. 8 (13,3%); záměr léčit (ITT)Str= 0,02).

Ve 4. týdnu prokázal výrazně vyšší počet pacientů ve skupině ECN klinickou remisi (snížené skóre Mayo) než pacienti ve skupině s placebem (23 (39,7%) oproti 13 (21,7%).Str= 0,04).

Vědci nezjistili žádné rozdíly v klinické remisi nebo míře klinické odpovědi mezi oběma skupinami v 8. týdnu a žádné rozdíly ve frekvenci stolice po 4 nebo 8 týdnech.

Významně více pacientů ve skupině ECN hlásilo zlepšení bolesti břicha po 4 týdnech než pacienti ve skupině s placebem (91,4% vs. 61,7%).Str<0,001) a 8 týdnů (86,2% vs. 66,7%,Str<0,001).

Významně více pacientů ve skupině ECN dosáhlo endoskopické remise než pacienti ve skupině s placebem (26 (46,4%) oproti 16 (27,1%).Str= 0,03).

Vědci nepozorovali žádné statisticky významné rozdíly ve rozmanitosti a nebo β ve vzorcích stolice ze skupin placeba a ECN v základní linii nebo 8. týdnu.

Nezjistili také žádné významné rozdíly ve frekvenciEscherichianeboShigellaRody, včetně pacientů, kteří vykazovali klinickou odpověď ve skupině ECN.

průhlednost

Tento pokus byl zaregistrován jakoNCT04969679 a financované z nemocnice Kangbuk Samsung Hospital, Republiky Soul, Korea.¹ Autoři v článku neposkytli žádné informace.

Účinky na praxi

E. coliNissle 1917 (značka mutaflor) obsahuje 2,5 miliardy životaschopných organismů na kapsle a vyžaduje chlazení. Obvykle se 1 tobolka užívá perorálně dvakrát denně (po čtyřdenním zavedení 1 tobolky denně za účelem snížení nadýmání a dalších menších vedlejších účinků) nebo obsah 1 až 2 tobolek se ve 40 ml vody užívá u pacientů s UC. Tato fascinující probiotika byla poprvé izolována profesorem Alfredem Nissle v roce 1917 potéShigella. Po dalším studiu střevní flóry vojáka Nissle zjistil, že ECN je zodpovědný za působivou odolnost vojáka vůči patogenu a pomocí kmene k vývoji mutafloru probiotického produktu.²

ECN se ve Spojených státech neprodává kvůli omezením americké správy potravin a léčiv (FDA) (zdánlivě kvůli obavám, že americká veřejnost by měla potíže s rozlišováním mezi patogeny).E. colia probiotickéE. coli). Američtí spotřebitelé však mohou být schopni získat mutaflor z mezinárodních zdrojů.

Mechanismus účinku

ECN je nepatogenní kmenE. coli který nevytváří žádné známé toxiny. Může účinně kolonizovat lidské střevo připojením ke střevním buňkám, vytvořením biofilmů a úspěšným konkurováním patogenů o vazebných místech tkání. Ukázalo se, že ECN má antimikrobiální vlastnosti proti několika patogenním kmenůmE. coli, jak stimulací produkce defensinu střevních epiteliálních buněk, tak blokováním syntézy toxinu. Kromě toho působí jako zánětlivý modulátor ke snížení hladin prozánětlivých cytokinů v séru a zároveň zvyšuje hladiny protizánětlivých cytokinů. Kromě toho je ECN schopna regulovat expanzi T buněk ve střevní sliznici, aniž by ovlivnila funkci T buněk spojené s tkáněmi, což má za následek nižší hladiny střevního zánětu. Předpokládá se také, že ECN přispívá k integritě střeva zvýšením exprese proteinů zóny Occludens (ZO-1 a ZO-2) k posílení těsných křižovatek.²

Vedlejší účinky

Ve většině publikovaných klinických studií není ECN spojena s vedlejšími účinky. Vedlejší účinky jsou často podobné účinkům kontrolní skupiny, a proto nejsou přičítány ECN. V multicentrické klinické studii hodnotící ECN pro léčbu funkčních gastrointestinálních poruch nebo zánětlivého onemocnění střev u 1 074 pacientů pouze 1,5% případů uvedlo vedlejší účinky, které vyžadovaly léčbu nebo vedly k přerušení terapie, zatímco 2,8% případů uvedlo počáteční vedlejší účinky, které byly shodné bez potřeby léčby.³Podobně studie využívající lidské střevní tkáně s kmenovými buňkami zjistila, že ECN je bezpečná, nezpůsobuje poškození sliznice a dokonce má ochranné vlastnosti proti patogenůmE. coli.⁴

Ve studii 2021 testování studie s otevřenou značkou aditivního účinku ECN u pacientů s UC při remisi, 7 z 94 pacientů zažilo vedlejší účinky pravděpodobně související s terapií ECN a bylo požádáno, aby přerušily probiotiku a zahájily steroidní terapii. Příznaky, které vedly k přerušení, byly průjem a hematochezia, což jsou také příznaky UC. Může se tedy stát, že se jednalo o příznaky UC, kterým nebyly ECN zabráněny spíše než příznaky způsobené ECN; Autoři doporučili provádět randomizované kontrolované studie, aby tomu lépe porozuměly. Studie dospěla k závěru, že probiotika je relativně bezpečná a naznačuje, že lékaři by měli sledovat vedlejší účinky během prvních tří měsíců léčby, protože se zdá být časový rámec, ve kterém dochází k vedlejším účinkům.⁵

Tato fascinující probiotika byla poprvé izolována profesorem Alfredem Nissle v roce 1917 potéShigella

ECN je registrována jako lék v několika evropských zemích a doporučuje se EUKorejská asociace pro výzkum onemocnění střev⁶A toEvropská organizace pro Crohnovu chorobu a kolitidu²udržovat remisi UC. Existují dostatečné důkazy o vlivu ECN na UC. V systematickém přezkumu v roce 2015 srovnávající ECN s mesalazinem u pacientů s UC byl ECN doporučen jako alternativa k mesalazinu pro udržení remise v UC na základě výsledků 4 studií.⁷Data z jediné studie porovnávající ECN s mesalazinemindukceRemise trendovala ve prospěch ECN, ale nedosáhla statistické významnosti.⁷V období od zveřejnění tohoto systematického přezkumu (a před zveřejněním článku, který zde kontrolujeme), byla provedena další klinická studie orálního ECN - 2021 s otevřenou studií pro pacienty s UC při klinické remisi se zvýšeným calprotektinem. Dospěl k závěru, že ECN může být schopna výrazně zmírnit některé příznaky UC a snížit některé biomarkery, aniž by to ovlivnilo calprotektin.⁵

Kromě toho může být rektálně podávaný ECN účinný způsobem závislým na dávce, aby se zkrátilo čas na remisi a vyvolalo hojení sliznic u pacientů s UC užívajícími mesalazin.⁸

ECN také ukázala slib u různých gastrointestinálních onemocnění, včetně Crohnovy choroby,⁹divertikulitida,¹⁰Chronická zácpa,¹¹a funkční onemocnění střev.³Údaje o syndromu ECN a syndromu dráždivého tračníku (IBS) jsou smíšené. ECN může poskytnout lepší výhodu než placebo, zejména v podskupinách těch, kteří měli gastroenteritidu a/nebo užívali antibiotika před vývojem syndromu dráždivého tračníku¹²a u pacientů s průjmovým IBS (IBS-D), i když ECN může u pacientů se smíšenou variantou IBS (IBS-M) prohloubit závažnou tísni u pacientů se smíšenou průjem/zácpou.¹³Kromě toho bylo prokázáno, že terapie ECN zlepšuje funkci jater a snižuje endotoxémii u pacientů s cirhózou jater ve srovnání s placebem.^14.15U pacientů s jaterní encefalopatií byl ECN schopen snížit a zároveň normalizovat hladinu amoniaku v séru a prozánětlivé cytokinyBifidobacteria/LactobacilliPlnost a zlepšení kognitivní funkce.¹⁶

E. coliVýhody Nissle se dokonce prokázaly, že se vztahují na dermatologická onemocnění. V randomizované kontrolované studii z roku 2016, 89% pacientů s akné, papulární-pustulární růžovkou nebo seborroickou dermatitidou léčenou konvenční terapií, vegetariánskou stravou a perorálním ECN reagovalo významným zlepšením nebo úplným zotavením, ve srovnání s 56% ve skupině, která dostávala topickou terapii a dietní terapii. Zdálo se, že ECN také způsobuje posun směruBifidobacteriaALactobacillia snížení patogenních mikrobů u většiny pacientů ve srovnání s bez změny v kontrolní skupině bezE. coli Nissle.¹⁷

Tato schopnost ECN změnit složení střevního mikrobiomu byla opět prokázána ve studii novorozenců očkovaných orálně s ECN během prvních 5 dnů po narození. Kolonizace se skutečnými a potenciálními bakteriálními patogeny byla významně snížena u kojenců, kteří dostávali ECN ve srovnání s placebem, a to jak z hlediska počtu patogenů, tak z hlediska rozmezí druhů.¹⁸

Tato studie dále potvrzuje, co jsme viděli v předchozích studiích a systematických přezkumech:E. coliNissle je pro naše pacienty s UC bezpečný probiotika, zejména pokud je bolest břicha převládajícím příznakem. Pokud dojde k zhoršení příznaků UC, zatímco pacient užívá ECN, pravděpodobně k tomu dojde v prvních třech měsících použití. Zdá se, že ECN je asi stejně účinná jako standardní léky 5-ASA při udržování klinické remise, zlepšování některých příznaků UC a zrychlení hojení tkání, dokonce u pacientů s UC v remisi, kteří stále mají zvýšené fekální calprotektin. První 4 dny používejte počáteční dávku 1 tobolky denně, abyste snížili drobné nežádoucí účinky a poté průběžně udržovali 1 kapsle dvakrát denně. ECN může navíc prospěch našim pacientům UC s komorbidním syndromem dráždivého tračníku D, ale u pacientů se syndromem dráždivého střeva může prohloubit problémy s cvičením.