Štúdia: Netesné črevo a chemoterapiu
Štúdia: Netesné črevo a chemoterapiu
referencia
Russo F, Lenssalata M, Clemente C, a kol. Účinky fluóruracilu, epirubicínu a cyklofosfamidu (FEC60) na funkciu črevnej bariéry a črevnú prácu u pacientov s rakovinou prsníka: pozorovacia štúdia. BMC-KREBS. 4. februára 2013; 13:56 hod.
dizajn
Prospektívna pozorovacia štúdia po sebe idúcich pacientov
Účastník
60 pacientov s rakovinou prsníka sa zúčastnilo na štúdii, ktorí podstúpili chirurgické odstránenie nádoru a lymfatických uzlín a dostali adjuvantnú chemoterapiu. Štúdiu dokončilo 37 pacientov. S pomocou dotazníka sa stanovilo, v ktorom došlo k hnačkám pacienta
Študujte lieky a dávkovanie
Všetci účastníci dostali rovnakú chemoterapiu FEC-60 (Fluorouracil 600 mg/m2, epirubicín 60 mg/m2 a cyklofosfamid 600 mg/m2 každých 21 dní počas 6 cyklov).
Cieľový parameter
Počas chemoterapie sa priepustnosť čreva hodnotila testom laktulózy/mannitol (LA/MA) močového moču v dňoch 0 a 14. Koncentrácie rôznych gi-peptidov, najmä zonulínu, glukagónového peptidu-2 (GLP-2), epidermálny rastový faktor (EGF). ) a ghrelín sa merali pomocou testov ELISA 5 -krát (dni 0, 3, 10, 14 a 21).
Ako autori vysvetľujú, zonulín moduluje mukóznu bariéru rozpustením tesných spojení pri zápale a hrá „úlohu v patogenéze autoimunitných chorôb, ako je celiakia a cukrovka 1. typu“. Autori zistia, že GLP-2 je „črevný rastový hormón, ktorý podporuje mnoho aspektov črevnej funkcie, vrátane rýchleho zlepšenia rastu sliznice a funkcie čreva“. Predpokladá sa, že EGF a GLP-2 chránia pred chemoterapiou poškodením črevnej sliznice. Ghrelín, ktorý je produkovaný enteroendokrinnými bunkami gastrointestinálneho traktu, sa „podieľa na kontrole slizničnej membránovej bariéry a považuje sa za potenciálny prostriedok ochrany pred komplikáciami chemoterapie“. U myší by sa mohlo preukázať, že podávanie ghrelínu bráni poškodeniu gastrointestinálnej sliznice vyvolané doxorubicínom. ”
Najdôležitejšie vedomosti
Počas chemoterapie sa pomer manitolu laktulózy významne zvýšil až do 14. dňa v porovnaní s počiatočnou hodnotou. Úroveň zonulínu zostala neovplyvnená. Hladiny GLP-2 a EGF významne klesli. Hodnoty GLP-2 boli významne nižšie v 14. dni ako na 0 a 3. deň, zatiaľ čo hodnoty EGF boli výrazne nižšie 10. deň ako pri počiatočnej hodnote.
Niekoľko súčasných publikácií naznačuje, že toto zvýšenie priepustnosti a výsledná bakteriálna translokácia je dôležitá pre niekoľko chemoterapeutických látok. . . Pre účinok liekov inhibujúceho rakovinu.
Ghrelín sa významne zvýšil v deň 3. v porovnaní s dňami 0 a 21. Desať pacientov (27 %) trpelo hnačkou. V 14. dni chemoterapie sa pacienti s hnačkou v porovnaní s pacientmi bez hnačky vyskytli významné zvýšenie pomeru LA/MA. Pacienti s hnačkou mali významne nižšie hodnoty GLP-2 a vyššie hodnoty ghrelínu.
U pacienta s hnačkou bola 14. deň pozorovaná opačná korelácia medzi BLP-2 a vzťahom LA/MA. Všetci pacienti vykazovali významne zvýšenú črevnú priepustnosť a posuny GLP-2, ghrelínu a EGF. Tí, ktorí sa vyvinuli hnačka počas liečby, mali ďalší profil peptidu GI.
Účinky na prax
Tieto výsledky by nemali prekvapiť lekára. Pacienti s rakovinou, ktorí sa podliehajú liečbe, sa často vyvíjajú hnačka a dá sa predpokladať, že to súvisí so zvýšenou črevnou permantivitou. Otázka je, čo s tým robíme, ak vôbec.
Tento liečivý kokteil FEC-60 nie je jediný spôsobený poškodením čreva. Iné liečby rakoviny sú spojené so zvýšenou črevnou permeabilitou. Napríklad bevacizumab, oxaliplatina, 5-fluórourouracil a leukorín, 2 aj brušné žiarenie, ktoré spôsobuje svoju osobitnú formu gastritídy, je sprevádzaná zvýšenou priepustnosťou.
Mnoho ľudí by malo prekvapiť, že toto zvýšenie priepustnosti môže byť dobrá vec.
Niekoľko nedávnych prác naznačuje, že toto zvýšenie priepustnosti a výsledná bakteriálna translokácia na účinok lieku na boj proti rakovine je dôležité pre niekoľko chemoterapeutických agentúr - najmä pre platinové lieky a cyklofosfamid.
V článku uverejnenom v novembrovom vydaní 2013 Science Viaud et al. navrhli, že určité chemoterapeutické činidlá majú nepriamy účinok proti rakovine; Ich primárnym mechanizmom účinku je spustiť črevnú priepustnosť, čo zase vedie k posunu baktérií z čreva do tela, kde jeho prítomnosť spúšťa imunitnú odpoveď. To spôsobilo cyklofosfamid devastujúce poškodenie črevnej sliznice; Villi sa zmenšila a priepustnosť tenkého čreva sa zvýšila. Do tela sa emigrovalo niekoľko druhov baktérií, najmä gramovo pozitívnych baktérií. Do lymfatických uzlín a sleziny prišli dva typy lactobacillus enterococcus hirae . Táto migrácia by mohla mať zásadný význam pre účinok liekov. Štúdie in vitro naznačujú, že tieto grampozitívne baktérie vedú k nezrelosti T buniek najprv premeniť na Th17 bunky a neskôr niektoré z nich prevádzajú na pamäťové bunky, čo umožňuje rozšírenú imunitnú odpoveď na nádor. Rakovinové myši, ktoré boli chované alebo liečené antibiotikami, ktoré zabíjajú tieto grampozitívne baktérie, nezvýšili bunky Th17, ak boli liečené cyklofosfamidom. Je ešte dôležitejšie, aby lieky už nedovolili, aby sa ich nádory zmenšovali.
V paralelnom diele Iida et al. Tieto črevné baktérie sú potrebné na účinok liekov na platinu.
oxaliplatine zvyčajne čiastočne pôsobí čiastočne zvýšením reaktívnych druhov kyslíka (ROS) v rakovinových bunkách, čo vedie k apoptóze rakovinových buniek. V štúdii s myšami, ktoré boli implantované rôznymi typmi rakoviny, skupina IIDA ošetrila polovicu zvierat antibiotikami pred podaním oxaliplatiny. Myši, ktoré chýbali baktérie, nezvýšili ROS. 80 % myší liečených antibiotikami zomrelo do 3 týždňov. Myši, ktorým neboli podané antibiotiká, mali stále normálnu črevnú flóru a boli oveľa lepšie; Zvýšili produkciu ROS a 80 % bolo stále nažive.
Aspoň pre myši sú potrebné črevné baktérie, aby určité typy chemoterapie fungovali. Domino Trincheiri, jeden z hlavných autorov, je citovaný v „Science“ slovami: „Máme podozrenie, že platinová terapia by mohla zahŕňať nečelnú terapiu, na ktorú by črevná mikrobiota mohla mať modulačný účinok, ale boli sme prekvapení, ako silne zápalové bunky reagovali.“ Produkcia kyslíkových druhov prísne závisela od prítomnosti črevnej mikrobioty. "
Toto je nový pohľad. Až do uverejnenia týchto štúdií vo vede sme považovali bakteriálnu translokáciu za súčasť problému. Tieto putujúci baktérie sú zodpovedné za rakovinu kachexie a považujú sa za „terapeutický cieľ“ a príčinu mnohých vedľajších účinkov. 7.8 Naším cieľom liečby bola prevencia hnačky a čreva vodcu. Melatonin, za predpokladu, že robíme správnu vec.
2013; 13: 56.
Melichar B, Hyspler R, Kalabová H, Dvorák J, Tichá A, Zadák Z. Gastroduodenale, črevná a priepustnosť hrubého čreva počas liečby rakoviny. Hepatogastroenterológia. 2011; 58 (109): 1193-1199.
Mihaescu A, Santén S, Jeppsson B, Thorlacius H. Rho-kináza signalizácia predstavuje zápal vyvolaný žiarením a dysfunkciu črevnej bariéry. Br J Surg. 2011; 98 (1): 124-131.
Viaud S., Saccheri F., Mignot G. a kol. Črevná mikrobiota moduluje imunitný účinok cyklofosfamidu zameraného na rakovinu. Science. 2013; 342 (6161): 971-976.
Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, a kol. Prichádzajúce baktérie kontrolujú reakciu rakoviny na terapiu moduláciou mikro prostredia nádoru. Science. 2013; 342 (6161): 967-970.
Pennisi E. Biomedicín: Terapie rakoviny potrebujú malú pomoc od mikrobiálnych priateľov. Science. 2013; 342 (6161): 921.
Klein GL, Petschow BW, Shaw AL, Weaver E. Dysfunkcia črevnej bariéry a mikrobiálnej translokácie v rakovine kachexie: nový terapeutický cieľ. Aktuálny názor na podporu starostlivosti Palliat. 2013; 7 (4): 361-367.
Wardill HR, Bowen JM, Gibson RJ. Črevná oxicita vyvolaná chemoterapiou: Sú zmeny v tesných spojoch v čreve zásadného významu? Chemother Pharmacol Cancer. 2012; 70 (5): 627-635.
Yang J, Liu KX, Qujm, Wang XD. Zmeny v črevnej bariére a mikroflóra spôsobené cyklofosfamidom u myší. Eur J Pharmacol. 2013; 714 (1-3): 120-124.
Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, K. Prevencia bakteriálnej translokácie s glutamínom a melatonínom v tenkom čreve a reperzii u potkanov. Ann taliansky. 2012; 83 (2): 143-148.
Zhang G, Ducatelle R, Pasmans F, a kol. Korekcia: Účinky y-glutamylovej transpeptidázy z helicobacter SUI na lymfocytoch: modulácia prostredníctvom glutamínového a glutatiónového submentu a vonkajších membránových vezikúl ako podozrivé dodanie enzýmu. plus jeden. 2014; 9 (1).
Benjamin J, Makharia G, Ahuja V, a kol. Glutamín a srvátkový proteín zlepšujú črevnú permeabilitu a morfológiu u pacientov s Crohnovou chorobou: randomizovaná kontrolovaná štúdia. vykopávka diss sci. 2012; 57 (4): 1000-1012.
Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, K. Prevencia bakteriálnej translokácie s glutamínom a melatonínom v tenkom čreve a reperzii u potkanov. Ann taliansky. 2012; 83 (2): 143-148.
Khajuria A, Sou N, Zutshi U. Piperin moduluje vlastnosti priepustnosti čreva indukujúcimi zmenami v membrandynike: vplyv na plynulosť praskajúcej vesmírnej membrány, ultraštruktúry a enzýmovej kinetiky. Phytomedicín. 2002; 9 (3): 224-231.
Bark T, Katouli M, Svenberg T, Ljungqvist O. Potravinársky ponor zvyšuje bakteriálnu translokáciu po nefarebnom krvácaní u potkanov. Eur J Surg. 1995; 161 (2): 67-71.
Prinajmenšom s cyklofosfamidovým a platinovým liekom by sme si možno mali zvoliť terapie, ktoré zvyšujú priepustnosť čreva, ako je piperín alebo pôst, v nádeji, že dosiahne väčší cytotoxický účinok chemoterapiou.
Toto je heretické myslenie - opak toho, čo si roky myslíme alebo robíme. Tieto myšlienky samozrejme pochádzajú iba zo štúdií myši; Tieto výsledky nemusia byť potvrdené u ľudí. Ak je to však, je potrebná vážna reštrukturalizácia našich liečebných stratégií.
- Russo F, Lenssalata M, Clemente C, a kol. Účinky fluóruracilu, epirubicínu a cyklofosfamidu (FEC60) na funkciu črevnej bariéry a črevnú prácu u pacientov s rakovinou prsníka: pozorovacia štúdia. Rakovina BMC.