Μελέτη: Lactobacillus crispatus και βακτηριακή κολπίτιδα

Αυτό το άρθρο είναι μέρος του ειδικού τεύχους μας για το Immune Health του Οκτωβρίου 2022. Κατεβάστε το πλήρες τεύχος εδώ.

Στόχος μελέτης

Διερεύνηση των επιπτώσεων ενός ζωντανού βιοθεραπευτικού κολπικού παράγονταL CrispatusCTV-05 (LACTIN-V) για την ανοσολογία των γεννητικών οργάνων και σημαντικά κολπικά βακτήρια

Κλειδί για αφαίρεση

Αυτή η μελέτη υποδηλώνει ότι η κολπική χρήση του LACTIN-V σχετίζεται με παρατεταμένη μείωση της φλεγμονής του βλεννογόνου και πιθανώς βελτιωμένη λειτουργία του φραγμού του βλεννογόνου.

σχέδιο

Μια υπομελέτη μιας φάσης 2β, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο δοκιμής του LACTIN-V για τη μείωση της υποτροπής της βακτηριακής κολπίτιδας

Συμμέτοχος

Η αρχική μελέτη στρατολόγησε 228 γυναίκες (ηλικίας 18-45 ετών) για να συμμετάσχουν σε μια δοκιμή Φάσης 2b του LACTIN-V για τη μείωση της υποτροπής της βακτηριακής κολπίτιδας. Το υποσύνολο της μελέτης που εξετάστηκε εδώ περιελάμβανε 66 γυναίκες με υψηλή συμμόρφωση στη θεραπεία που επιλέχθηκαν τυχαία από την αρχική μελέτη (32 στην ομάδα LACTIN-V, 34 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου). Η μέση ηλικία ήταν τα 33 έτη.

Καμία από τις γυναίκες δεν βρέθηκε θετική για τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), τη σύφιλη,Neisseria gonorrhoeae,Chlamydia trachomatisήTrichomonas vaginalisστη βασική γραμμή. Η εγκυμοσύνη και η ουρολοίμωξη ήταν αρνητικές στις γυναίκες. Τα βασικά χαρακτηριστικά και η σεξουαλική συμπεριφορά των συμμετεχόντων, συμπεριλαμβανομένης της πρόσφατης σεξουαλικής επαφής και της χρήσης ορμονικών αντισυλληπτικών, καθώς και η εθνικότητα, δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Γυναίκες που πληρούσαν τουλάχιστον τρία από τα τέσσερα κλινικά κριτήρια Amsel για βακτηριακή κολπίτιδα και είχαν βαθμολογία Nugent από 4 έως 10 με βάση τη χρώση Gram ήταν επιλέξιμες να συμμετάσχουν.

παρέμβαση

Όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν μια σειρά 5 ημερών με κολπική γέλη μετρονιδαζόλης 0,75%. Μετά από αυτή τη θεραπεία, τους ανατέθηκε τυχαία να λάβουν είτε LACTIN-V είτε εικονικό φάρμακο, το οποίο χορηγήθηκε κολπικά μία φορά την ημέρα για πέντε ημέρες για την πρώτη εβδομάδα και στη συνέχεια δύο φορές την εβδομάδα για άλλες δέκα εβδομάδες. Οι αξιολογήσεις παρακολούθησης πραγματοποιήθηκαν 4, 8, 12 και 24 εβδομάδες μετά την εγγραφή.

Lactobacillus crispatusΤο CTV-05 (LACTIN-V) είναι ένα ζωντανό βιοθεραπευτικό προϊόν που περιέχει ένα φυσικό στέλεχοςL Crispatus. Το LACTIN-V αποτελείται από σκόνη με 2 x 10⁹αποικίες που σχηματίζουν μονάδες τουL CrispatusΤο CTV-05 συντηρείται με ανενεργά συστατικά και χορηγείται μέσω προγεμισμένου απλικατέρ.

Αξιολογήθηκαν οι παράμετροι της μελέτης

Οι ερευνητές εξέτασαν τους διαλυτούς ανοσολογικούς παράγοντες και την απόλυτη αφθονία βακτηριακών ταξινομικών κατηγοριών χρησιμοποιώντας πολλαπλή ELISA και ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR).

Πρωταρχικό αποτέλεσμα

Τα κύρια αποτελέσματα ήταν κολπικές συγκεντρώσεις ιντερλευκίνης 1 άλφα (IL-1a) και διαλυτής Ε-καντερίνης στις 24 εβδομάδες (δηλαδή, 13 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, είτε LACTIN-V είτε εικονικό φάρμακο).

Πρόσθετα αποτελέσματα περιελάμβαναν κολπικές συγκεντρώσεις διαλυτών ανοσολογικών παραγόντων και απόλυτη αφθονία μεγάλων κολπικών βακτηρίωνL Crispatus,L CrispatusΣτέλεχος CTV-05,Liners,L jensenii,L gasseri,Gardnerella vaginalis,Atopobium vaginae,Μεγασφαέραείδη καιΠρεβοτέλαΕίδος.

Βασικά ευρήματα

Η θεραπεία με LACTIN-V συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα της προφλεγμονώδους κυτοκίνης IL-1a (Π=0,042), ένας δείκτης φλεγμονής και διαλυτή Ε-καντερίνη (Π=0,035), ένας βιοδείκτης για διάρρηξη του επιθηλιακού φραγμού.

Επιπλέον, μεταξύ των 6 διερευνητικών καταληκτικών σημείων, το LACTIN-V συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα επαγόμενης πρωτεΐνης 10 (IP-10) στις 23 εβδομάδες. Η ιντερφερόνη (IFN) άλφα 2a και η IL-17A ήταν μη ανιχνεύσιμες σε περισσότερο από το 50% των δειγμάτων. Η ανιχνευσιμότητα της IFN-alpha 2a ή της IL-17A δεν συσχετίστηκε σημαντικά με τη θεραπεία.

διαφάνεια

Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τα Καναδικά Ινστιτούτα Υγείας και Έρευνας και τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH) και το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων (NIAID). Ένας από τους συγγραφείς αυτής της μελέτης, ο CR Cohen, MD, είναι πρόεδρος του επιστημονικού συμβουλευτικού συμβουλίου της Osel, της βιοθεραπευτικής εταιρείας της οποίας η σειρά προϊόντων περιλαμβάνει το LACTIN-V. Αναφέρει επιχορηγήσεις από το NIAID και το NIH National Institute of Child Health and Human Development. Κατέχει δικαιώματα προαίρεσης μετοχών σε Osel και Evvy. Ένας άλλος συγγραφέας, ο B Coburn, PhD, αναφέρει επιχορηγήσεις από το Western Foundation, το Canadian Institutes of Health Research, το Canadian Cancer Society, το McLaughlin Foundation, το National Cancer Institute και το Cystic Fibrosis Foundation, καθώς και ερευνητικά έσοδα από τη Nubiyota, μια εταιρεία θεραπείας μικροβιώματος που επικεντρώνεται στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων με βάση το μικροβιότοπο. Ο συν-συγγραφέας R Kaul αναφέρει μια επιχορήγηση από τα Καναδικά Ινστιτούτα Έρευνας Υγείας.

Συνέπειες και περιορισμοί για την πρακτική

Η βακτηριακή κολπίτιδα (BV) επηρεάζει το 15 έως 50% των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία παγκοσμίως¹Το ποσοστό υποτροπής είναι αρκετά προβληματικό και ακόμη και μετά από θεραπεία με ενδεδειγμένο αντιβιοτικό, το 20 έως 75% των γυναικών εμφανίζει υποτροπή εντός 3 μηνών.²Η BV σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σεξουαλικά μεταδιδόμενων λοιμώξεων (ΣΜΝ), συμπεριλαμβανομένου του HIV, καθώς και με πρόωρο τοκετό.³Η BV οδηγεί επίσης σε αρνητικές συναισθηματικές, σεξουαλικές και κοινωνικές επιπτώσεις και επιβαρύνει οικονομικά τους ασθενείς. Εάν μπορούσαμε να μειώσουμε τον κίνδυνο υποτροπής ή ακόμα και να προωθήσουμε την πρωτογενή πρόληψη, θα βοηθούσαμε να βρεθεί μια πολύ αναγκαία λύση για την υγεία των γυναικών.

Θα ασχοληθώ με τις επιπτώσεις της μελέτης και τους περιορισμούς της τρέχουσας μελέτης σε λίγο, αλλά πρώτα ας δούμε την αρχική μελέτη από την οποία προέκυψε η τρέχουσα υπομελέτη. Πιστεύω ότι αυτή η μελέτη έχει μεγαλύτερες επιπτώσεις στην πρακτική. Η αρχική μελέτη (Cohen et al.,NEJM, 2020) περιελάμβανε μια δοκιμή φάσης 2b για να αξιολογηθεί εάν η θεραπεία με LACTIN-V μετά από κολπική χορήγηση μετρονιδαζόλης για BV μείωσε τη συχνότητα υποτροπής της BV. Γυναίκες ηλικίας 18 έως 45 ετών με BV ολοκλήρωσαν έναν κύκλο 5 ημερών με κολπική γέλη μετρονιδαζόλης (0,75%). Εντός 48 ωρών από την ολοκλήρωση αυτής της θεραπείας, ανατέθηκαν τυχαία για να λάβουν κολπικό LACTIN-V έναντι εικονικού φαρμάκου για 11 εβδομάδες. Η διαδικασία απαιτούσε από τους συμμετέχοντες να εισάγουν έναν εφαρμοστή κάθε απόγευμα για πέντε ημέρες και στη συνέχεια δύο φορές την εβδομάδα για δέκα εβδομάδες. Η κύρια έκβαση ήταν το ποσοστό των γυναικών που παρουσίασαν υποτροπή BV την εβδομάδα 12. Οι ερευνητές τυχαιοποίησαν 228 γυναίκες, συμπεριλαμβανομένων 152 στην ομάδα θεραπείας και 76 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Την εβδομάδα 12, η ​​υποτροπή BV ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα LACTIN-V, με ποσοστό υποτροπής 30% στην ομάδα LACTIN-V (σε σύγκριση με ποσοστό υποτροπής 45% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου) και με παρατεταμένη επίδραση στην ομάδα θεραπείας με LACTIN-V την εβδομάδα 24.

Το ποσοστό υποτροπής είναι αρκετά προβληματικό και ακόμη και μετά από θεραπεία με ενδεδειγμένο αντιβιοτικό, το 20 έως 75% των γυναικών εμφανίζει υποτροπή εντός 3 μηνών.

Τώρα στην τρέχουσα υπομελέτη μας, η οποία οδήγησε σε μια παρατεταμένη μείωση της φλεγμονής των γεννητικών οργάνων και σε έναν βιοδείκτη για την ακεραιότητα του επιθηλίου. Η LACTIN-V έχει συσχετιστεί με τη συγκέντρωση διαλυτών ανοσοποιητικών παραγόντων και την αφθονία πολλαπλών βακτηριακών ταξινομήσεων, κάτι που προμηνύει καλά την ανοσία των γεννητικών οργάνων. Αυτές οι επίμονες ανοσολογικές επιδράσεις των γεννητικών οργάνων μεσολαβούνταν κυρίως από μειωμένη αφθονία ταξινομικών κατηγοριών που σχετίζονται με τη βακτηριακή κολπίτιδαΠρεβοτέλαspp καιΜεγασφαέραspp και, σε μικρότερο βαθμό, αυξημένες ποσότητες αυτούL Crispatus. Υπάρχουν ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ της κολπικής μικροχλωρίδας και του κινδύνου HIV, γεγονός που υποδηλώνει ότι η υπεροχή της μικροχλωρίδας του κόλπου προωθείταιL Crispatusστον κόλπο θα μπορούσε να μειώσει τον κίνδυνο HIV.

γυναίκες μεL CrispatusΟι γυναίκες με κυριαρχία στο κολπικό τους οικοσύστημα έχουν επίσης λιγότερες μεταβάσεις σε μικροβίωμα τύπου βακτηριακής κολπίτιδας από τις γυναίκες με άλλαLactobacillusκυρίαρχα είδη όπωςLinersΥπεροχή. Αυτό υποδηλώνειL Crispatusμπορεί ανταγωνιστικά να αναστείλει ή να αποκλείσει τα βακτήρια που σχετίζονται με τη φλεγμονώδη βακτηριακή κολπίτιδα. Αυτό προκαλείται εν μέρει από την παραγωγή γαλακτικού οξέος και αντιμικροβιακών μεταβολιτών. Έχουμε άλλα στοιχεία που το υποστηρίζουνL Crispatusείναι σημαντικός παραγωγός γαλακτικού οξέος στον κόλπο.⁴

Υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί στη μελέτη. Οι ερευνητές αξιολόγησαν τα σεξουαλικά μεταδιδόμενα νοσήματα μόνο στον αρχικό έλεγχο και τα εξέτασαν ξανά μόνο εάν οι γυναίκες είχαν συμπτώματα. Το στάδιο του εμμηνορροϊκού κύκλου δεν καταγράφηκε εκτός εάν οι γυναίκες είχαν αυτήν τη στιγμή έμμηνο ρύση. Η διακύμανση των φυσιολογικών ορμονών του φύλου είναι ένας πιθανός παράγοντας στην ανοσολογία των γεννητικών οργάνων και στο pH. Οι δοκιμές που χρησιμοποιήθηκαν ήταν στοχευμένες qPCR και όχι αλληλουχία γονιδίου 16SrRNA, η οποία περιόρισε την ικανότητα αξιολόγησης της κολπικής μικροχλωρίδας και ταυτοποίησης συνεισφορών από άλλα μικρόβια. Μόνο γυναίκες στις ΗΠΑ συμμετείχαν στη μελέτη, αν και ήταν μια εθνοτικά διαφορετική κοόρτη.

Αποκάλυψη Σύγκρουσης Συμφερόντων

Η Δρ. Tori Hudson είναι συνιδιοκτήτρια μιας εταιρείας γυναικείων συμπληρωμάτων, της Vitanica, η οποία προσφέρει ένα ευρύ φάσμα γυναικείων προϊόντων για την υγεία, τη διατροφή και τα φυτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων προβιοτικών ειδών και στελεχών για στοματική και κολπική χρήση για την πρόληψη και τη θεραπεία ουρογυναικολογικών ασθενειών. Είναι επίσης ιατρική σύμβουλος για τα Nutritional Fundamentals for Health, Symphony, Integrative Therapeutics και Gaia Herbs Pro.