应激激素与卵巢癌预后

关系

Veneris JT、Darcy KM、Mhawech-Fauceglia P 等。 高糖皮质激素受体表达可预测卵巢癌的短暂无进展生存期（2017 年 4 月 26 日提前在线发布）。妇科肿瘤学。 2017年。

研究设计

回顾性审查

学习目标

确定肿瘤糖皮质激素受体 (GR) 表达与卵巢癌患者临床特征、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 之间的关联。

参加者

患者群体包括 1995 年至 2010 年间接受治疗的 481 名卵巢癌女性和 4 名良性卵巢疾病患者。 使用细胞减灭手术时收集的卵巢样本的组织微阵列分析糖皮质激素受体表达。 在这些病例中，分析重点是来自在开始化疗前接受减瘤手术并拥有完整临床随访数据的患者的 341 个样本。 中位年龄为 59 岁（范围为 24-89 岁），大多数肿瘤（70.9%）为浆液性癌。 大多数（91.2%）肿瘤为高级别（2 级或 3 级）和晚期（国际妇产科联合会 [FIGO] III 或 IV）（71.8%）。

目标参数

GR表达与肿瘤组织学、肿瘤分级、肿瘤分期、PFS和OS相关。

关键见解

39% 的肿瘤中存在高 GR 表达（定义为超过 1% 的肿瘤细胞具有 2+ 或 3+ 强度染色）； 浆液性肿瘤的患病率最高，子宫内膜样肿瘤的患病率最低。 此外，高 GR 表达与较高年级相关（磷<0.001）和诊断时的晚期（磷=0.037 早期与高级）。 与低 GR 表达的肿瘤相比，高 GR 表达与疾病进展风险增加 66% 相关（风险比 [HR]=1.66；95% 置信区间 [CI]=1.29-2.14），中位 PFS 缩短 15 个月（20.4 个月与 36.0 个月，磷<0.001）。 GR 表达后 OS 没有显着差异。

GR 表达与晚期高级别浆液性癌（该研究中最主要的亚组）之间仅有微弱的相关性，这一事实可能掩盖了与 OS 缺乏相关性。 最后，在多变量分析中，高 GR 表达是 PFS 的独立预测因子（HR = 1.41；95% CI 1.08-1.84，磷=0.012）。

实践意义

这项研究提供了糖皮质激素与卵巢癌预后之间联系的进一步证据。 在这项研究中，GR 表达与侵袭性肿瘤行为（级别和阶段）的属性呈正相关，并且与 PFS 呈正相关，这并不奇怪。 GR 是一种由内源性皮质醇和合成糖皮质激素激活的核激素受体。 因此，GR 表达较高的肿瘤细胞更容易受到高皮质醇血症的影响，高皮质醇血症是一种与长期和/或严重的身体和心理压力相关的生理状况。 这种关联的含义表明，压力可能会导致卵巢癌更具侵袭性的亚型。

简而言之，应激激素升高与侵袭性卵巢癌有关。

压力与卵巢癌预后之间的联系并不新鲜。 Guillermo 及其同事之前的研究发现，去甲肾上腺素（一种应激诱导的儿茶酚胺）可以激活卵巢癌细胞中的 Src 存活途径。¹儿茶酚胺还被发现会增加卵巢癌细胞中前列腺素 E2 的水平，导致炎症，进而促进肿瘤增殖和转移。²

此外，Lutgendorf 等人。发现患有抑郁症、慢性压力和社会支持低的患者肿瘤相关巨噬细胞中的基质金属蛋白酶-9 (MMP-9) 增加。³MMP-9 的表达与肿瘤增殖和转移的增加有关。 此外，去甲肾上腺素和皮质醇直接增强巨噬细胞产生 MMP-9。 苏德等人。研究表明，去甲肾上腺素的浓度与心理压力情况下观察到的浓度相一致，可使卵巢癌细胞的体外侵袭性增加 89% 至 198%。⁴最近临床上通过围手术期使用普萘洛尔证明，β-肾上腺素能拮抗剂普萘洛尔阻断β-肾上腺素能受体可消除这种效应，从而减少肿瘤负荷（通过癌抗原[CA]125测量）。⁵

虽然应激激素与卵巢癌预后之间关联的机制现已得到很好的阐明，但这种关联的临床意义仍有待充分理解。 简而言之，应激激素升高与侵袭性卵巢癌有关。 大多数被诊断患有卵巢癌的女性对一线手术和化疗有反应； 然而，随后的复发会影响生存。 因此，评估被诊断患有卵巢癌的女性持续的社会心理压力至关重要。 除了直接询问外，还需要进行 4 点皮质醇测试或睡前一次性皮质醇样本的客观皮质醇测量。 昼夜节律改变，特别是夜间皮质醇升高、昼间皮质醇平缓和皮质醇变异性降低，均与卵巢癌女性较差的总体生存率相关。⁶

此外，在患有卵巢癌的女性中，夜间皮质醇水平较高与疲劳和自主神经抑制（精力不足、冷漠、社交退缩和嗜睡）有关。⁷因此，这些身体和心理症状的存在应该引发对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴受损，特别是夜间皮质醇受损的调查。

值得注意的是，癌症患者的昼夜皮质醇失调不一定是由于压力敏感性本身增加，而可能是由于 HPA 轴反馈抑制受损，影响了恢复能力而不是反应能力。 此外，皮质醇失调导致的睡眠中断可能导致许多炎症途径上调，从而导致疾病进展。⁸

当评估导致具体的治疗干预时，它是最相关的。 如果在卵巢癌患者中发现皮质醇水平升高和/或 HPA 轴功能障碍，则很有必要采取干预措施来帮助恢复 HPA 昼夜节律。 当然，自然疗法实践的重点是草药适应原的使用。 大多数适应原通过单次高剂量给药来增加促肾上腺皮质激素 (ACTH) 和皮质醇，并通过长期给药和在应激源之前给药时使 ACTH 和皮质醇正常化。^9.10适应原的一个关键机制是恢复下丘脑和垂体对皮质醇负反馈的敏感性，从而降低夜间皮质醇。¹¹适应性植物，例如刺五加（西伯利亚人参），玫瑰根（红景天），睡茄（阿什瓦甘达）和罗勒保护区（圣罗勒）是其中一些值得考虑的。

社会支持对于降低压力儿茶酚胺也至关重要。 低社会支持伴随抑郁症状与瘤内去甲肾上腺素水平升高有关。 相反，感知社会支持水平较高的卵巢癌患者的炎症细胞因子较低，包括白细胞介素 (IL)-6、MMP-9 较低和肿瘤浸润淋巴细胞增加。¹²毫不奇怪，更大的社会联系与更低的死亡可能性相关（HR：0.87；95% CI：0.77-0.98；磷=.018) 卵巢癌患者。¹³

与上皮性卵巢癌患者去甲肾上腺素肿瘤减少相关的令人兴奋的发现涉及幸福感。 幸福感指体验生命中更深的意义、实现个人潜力的感觉和深刻的自我接受。 在戴维斯等人的一项观察性研究中。幸福感与较低的肿瘤去甲肾上腺素相关，与积极情绪和心理困扰无关。¹⁴这些结果表明，对于卵巢癌患者来说，更深层次的幸福感可能比积极的或简单的无压力更具生理保护作用。 专门支持幸福感的干预措施，例如正念干预、积极心理学和感恩实践，可以产生深远的生理影响。

最后，恢复 HPA 轴的最佳昼夜节律以降低夜间皮质醇水平升高是调节应激激素影响和卵巢癌预后的直接途径。 昼夜节律的主要调节者是褪黑激素，其本身受到明暗周期的影响。 因此，夜光和由此导致的褪黑激素产生的破坏对昼夜节律具有深远的解耦作用。^十五除了使夜间环境变暗之外，夜间外源性补充褪黑激素可能有助于昼夜节律的恢复。¹⁶

[请参阅本期关于露营作为重置褪黑激素产生的一种方式的文章。]

总体而言，支持应激激素升高与卵巢癌预后较差之间存在联系的证据正变得越来越清晰。 减少去甲肾上腺素和皮质醇的干预措施应在诊断为卵巢癌的女性的综合护理标准中占有一席之地。