Stresshormoner och prognos för äggstockscancer

Relation

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-fauceglia P, et al. Hög glukokortikoidreceptoruttryck förutspår kort progressionsfri överlevnad i äggstockscancer [publicerad online före tryck 26 april 2017].Gynekologisk onkologi. 2017.

Studiedesign

Retrospektiv granskning

Inlärningsmål

För att bestämma sambandet mellan tumörglukokortikoidreceptor (GR) -uttryck och kliniska egenskaper, progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) hos patienter med äggstockscancer.

Deltagare

Patientpopulationen bestod av 481 kvinnor med äggstockscancer som behandlades mellan 1995 och 2010 och 4 patienter med godartade äggstockssjukdomar. Glukokortikoidreceptoruttryck analyserades med användning av vävnadsmikroarrayer av äggstocksprover som samlats in vid cytoreduktiv kirurgi. Av dessa fall fokuserade analysen på 341 prover från patienter som genomgick debulkningskirurgi innan han började kemoterapi och hade fullständig klinisk uppföljningsdata. Medianåldern var 59 år (intervall, 24–89 år), och majoriteten av tumörer (70,9%) var serösa karcinom. De flesta (91,2%) tumörer var hög kvalitet (grad 2 eller 3) och avancerad stadium (International Federation of Gynecology and Obstetrics [Figo] III eller IV) (71,8%).

Målparametrar

GR -uttryck korrelerades med tumörhistologi, tumörkvalitet, tumörstadium, PFS och OS.

Nyckelinsikt

Hög GR -uttryck (definierat som över 1% tumörceller med 2+ eller 3+ intensitetsfärgning) var närvarande i 39% av tumörerna; Den högsta prevalensen var i serösa tumörer och de lägsta i endometrioidtumörer. Dessutom korrelerade högt GR -uttryck med högre kvalitet (P<0,001) och avancerat stadium vid diagnos (P= 0,037 tidigt kontra avancerat). Hög GR-uttryck var associerat med en 66% ökad risk för sjukdomsprogression (riskförhållande [HR] = 1,66; 95% konfidensintervall [CI] = 1,29-2,14) och 15 månader kortare median PFS jämfört med tumörer med lågt GR-uttryck (20,4 mot 36,0 månader,P<0,001). Det fanns ingen signifikant skillnad i OS efter GR -uttryck.

Bristen på associering med OS kan ha blivit dold av det faktum att det bara fanns en svag samband mellan GR-uttryck och avancerad högkvalitativ serös cancer-den mest dominerande undergruppen i studien. Slutligen, i en multivariat analys, var högt GR-uttryck en oberoende prediktor för PFS (HR = 1,41; 95% CI 1,08-1,84,P= 0,012).

Öva konsekvenser

Denna studie ger ytterligare bevis på en koppling mellan glukokortikoider och prognos för äggstockscancer. I denna studie korrelerades GR -uttryck positivt med attribut för aggressivt tumörbeteende (klass och steg) och, inte överraskande, med PFS. GR är en kärnhormonreceptor aktiverad av endogent kortisol och syntetiska glukokortikoider. Tumörceller med större GR -uttryck är därför mer mottagliga för effekterna av hyperkortisolemi, ett fysiologiskt tillstånd förknippat med långvarig och/eller allvarlig fysisk och psykosocial stress. Implikationen av denna förening antyder att stress kan driva mer aggressiva undertyper av äggstockscancer.

Enkelt uttryckt är förhöjda stresshormoner kopplade till aggressiv äggstockscancer.

Förbindelsen mellan stress och prognos för äggstockscancer är inte ny. Tidigare arbete av Guillermo och kollegor fann att norepinefrin, en stressinducerad katekolamin, aktiverar SRC-överlevnadsvägen i äggstockscancerceller.¹Katekolaminer har också visat sig öka prostaglandin E2 -nivåer i äggstockscancerceller, vilket leder till inflammation, vilket i sin tur driver tumörproliferation och metastas.²

Dessutom har Lutgendorf et al. fann att patienter med depression, kronisk stress och lågt socialt stöd har ökat matrismetalloproteinas-9 (MMP-9) i tumörassocierade makrofager.³Uttryck av MMP-9 är associerat med ökad tumörproliferation och metastas. Vidare förbättrar norepinefrin och kortisol direkt makrofagproduktionen av MMP-9. Sood et al. visade att norepinefrin, i koncentrationer som är förenliga med de som observerades i situationer med psykosocial stress, ökade in vitro -invasiviteten hos äggstockscancerceller med 89% till 198%.⁴Blockering av B-adrenerga receptorer av den B-adrenergiska antagonisten propranolol avskaffar denna effekt, visade nyligen kliniskt med perioperativ användning av propranolol, vilket resulterade i minskad tumörbörda (mätt med cancerantigen [CA] 125).⁵

Medan mekanismerna som ligger till grund för sambandet mellan stresshormoner och prognos för äggstockscancer nu är väl klargjorda, återstår de kliniska konsekvenserna av denna förening att förstås fullt ut. Enkelt uttryckt är förhöjda stresshormoner kopplade till aggressiv äggstockscancer. De flesta kvinnor som diagnostiserats med äggstockscancer svarar på första kirurgi och kemoterapi; Efterföljande återfall komprometterar dock överlevnaden. Därför är det viktigt att bedöma pågående psykosocial stress hos kvinnor som diagnostiserats med äggstockscancer. Förutom direkta frågor indikeras objektiv kortisolmätning med ett 4-punkts kortisoltest eller ett engångs kortisolprov innan sänggåendet. Förändrade cirkadiska rytmer, särskilt förhöjda nattliga kortisol, plattade dagliga kortisol och minskad kortisolvariabilitet är var och en förknippade med sämre överlevnad hos kvinnor med äggstockscancer.⁶

Dessutom, hos kvinnor med äggstockscancer, är högre nattliga kortisolnivåer förknippade med trötthet och autonom depression (låg energi, apati, socialt tillbakadragande och hypersomi).⁷Därför bör närvaron av dessa fysiska och psykologiska symtom utlösa en undersökning av den försämrade hypotalamiska hypofysen (HPA) -axeln och i synnerhet nattlig kortisol.

Observera att daglig kortisoldysreglering hos cancerpatienter beror inte nödvändigtvis på ökad stresskänslighet i sig, men kan bero på nedsatt HPA -axelåterkopplingshämning, vilket påverkar motståndskraft snarare än lyhördhet. Dessutom kan sömnstörningar på grund av kortisoldysreglering leda till uppreglering av många inflammatoriska vägar, vilket leder till sjukdomsprogression.⁸

Bedömningen är mest relevant när det leder till specifika behandlingsinterventioner. Om förhöjda kortisolnivåer och/eller HPA -axeldysfunktion identifieras hos en patient med äggstockscancer, är interventioner för att hjälpa till att återställa HPA -cirkadiska rytmer väl motiverade. Naturligtvis är fokus för naturopatisk praxis användningen av växtbaserade adaptogener. De flesta adaptogener ökar adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) och kortisol med enstaka, högdosadministration och normalisera ACTH och kortisol med längre tidadministration och vid administrering före stressorer.^9.10En nyckelmekanism för adaptogener är att återställa känsligheten hos hypotalamus och hypofysen till den negativa återkopplingen av kortisol och därmed minska nattkortisol.¹¹Adaptogena växter somEleutherococcus senticosus(Siberian ginseng),Roserot(Rhodiola),Withania somnifera(Ashwaganda) ochOcimumreservat(Holy Basil) är några av många att tänka på.

Socialt stöd är också avgörande för att sänka stresskatekolaminer. Låg socialt stöd åtföljt av depressiva symtom är förknippat med ökade intratumorala noradrenalinnivåer. Omvänt har äggstockscancerpatienter med högre nivåer av upplevt socialt stöd lägre inflammatoriska cytokiner, inklusive interleukin (IL) -6, lägre MMP-9 och ökade tumörinfiltrerande lymfocyter.¹²Inte överraskande är större social koppling förknippad med en lägre dödsannolikhet (HR: 0,87; 95% CI: 0,77-0,98;P= .018) hos patienter med äggstockscancer.¹³

Ett spännande fynd förknippat med norepinefrintumörreduktion hos patienter med epitelial äggstockscancer oroar eudaimonic välbefinnande. Eudaimonic välbefinnande beskriver att uppleva en djupare betydelse i livet, en känsla av uppfyllelse av ens potential och en djup självupptagning. I en observationsstudie av Davis et al. Eudaimonic välbefinnande var förknippat med lägre tumörnorepinefrin oberoende av positiv påverkan och psykologisk besvär.¹⁴Dessa resultat antyder att en djupare känsla av välbefinnande kan vara mer fysiologiskt skyddande hos patienter med äggstockscancer än att vara positiva eller helt enkelt stressfria. Insatser som specifikt stöder eudaimonic välbefinnande, såsom mindfulness-interventioner, positiv psykologi och tacksamhetspraxis, kan ha djupa fysiologiska effekter.

Slutligen är återställningen av optimal daglig rytmicitet hos HPA -axeln för att minska förhöjda nattliga kortisolnivåer en direkt väg för att modulera effekterna av stresshormoner och prognos för äggstockscancer. Huvudregulatorn för cirkadisk rytm är melatonin, som själv påverkas av den lättmörka cykeln. Nattljus och den resulterande störningen av melatoninproduktionen har därför en djup avkopplingseffekt på cirkadisk tidpunkt.^femtonFörutom att mörka nattmiljön kan exogen tillskott av melatonin på natten underlätta återställande av cirkadisk tidpunkt.¹⁶

[Se artikeln i denna fråga om camping som ett sätt att återställa melatoninproduktion.]

Sammantaget blir bevis som stöder en koppling mellan förhöjda stresshormoner och en sämre prognos för äggstockscancer tydligare. Insatser för att minska noradrenalin och kortisol förtjänar en plats i den integrativa vårdstandarden för kvinnor som diagnostiserats med äggstockscancer.