Stresni hormoni in napoved raka jajčnikov

Razmerje

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. Visoka ekspresija glukokortikoidnih receptorjev napoveduje kratko preživetje brez napredovanja raka jajčnikov [objavljeno na spletu pred tiskom 26. aprila 2017].Ginekološka onkologija. 2017.

Oblikovanje študija

Retrospektivni pregled

Učni cilji

Ugotoviti povezavo med izražanjem tumorskega glukokortikoidnega receptorja (GR) in kliničnimi značilnostmi, preživetjem brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupnim preživetjem (OS) pri bolnicah z rakom jajčnikov.

Udeleženec

Populacijo bolnic je sestavljalo 481 žensk z rakom jajčnikov, zdravljenih med letoma 1995 in 2010, ter 4 bolnice z benignimi boleznimi jajčnikov. Izražanje glukokortikoidnih receptorjev je bilo analizirano z uporabo tkivnih mikromrež vzorcev jajčnikov, zbranih v času citoreduktivne operacije. Od teh primerov se je analiza osredotočila na 341 vzorcev bolnikov, ki so bili podvrženi operaciji razbremenitve pred začetkom kemoterapije in so imeli popolne podatke o kliničnem spremljanju. Mediana starosti je bila 59 let (razpon 24–89 let), večina tumorjev (70,9 %) pa je bila seroznih karcinomov. Večina (91,2 %) tumorjev je bila visoke stopnje (2. ali 3. stopnje) in v napredovali fazi (Mednarodna zveza za ginekologijo in porodništvo [FIGO] III ali IV) (71,8 %).

Ciljni parametri

Ekspresija GR je bila povezana s histologijo tumorja, stopnjo tumorja, stopnjo tumorja, PFS in OS.

Ključni vpogledi

Visoka ekspresija GR (opredeljena kot več kot 1 % tumorskih celic z obarvanjem intenzivnosti 2+ ali 3+) je bila prisotna v 39 % tumorjev; največja prevalenca je bila pri seroznih tumorjih, najmanjša pa pri endometrioidnih tumorjih. Poleg tega je visoka izraženost GR povezana z višjo stopnjo (p<0,001) in napredovala ob diagnozi (p=0,037 zgodnji v primerjavi z napredovalim). Visoko izražanje GR je bilo povezano s 66-odstotnim povečanim tveganjem za napredovanje bolezni (razmerje tveganja [HR]=1,66; 95-odstotni interval zaupanja [CI]=1,29-2,14) in 15 mesecev krajšim medianim preživetjem brez napredovanja bolezni v primerjavi s tumorji z nizkim izražanjem GR (20,4 v primerjavi s 36,0 meseci,p<0,001). Po izrazu GR ni bilo pomembne razlike v OS.

Pomanjkanje povezave z OS je morda prikrilo dejstvo, da je obstajala le šibka povezava med izražanjem GR in napredovalim seroznim rakom visoke stopnje – najbolj prevladujočo podskupino v študiji. Končno je bila v multivariatni analizi visoka izraženost GR neodvisen napovedovalec PFS (HR = 1,41; 95 % IZ 1,08-1,84,p=0,012).

Posledice prakse

Ta študija zagotavlja nadaljnje dokaze o povezavi med glukokortikoidi in prognozo raka jajčnikov. V tej študiji je bila ekspresija GR pozitivno povezana z lastnostmi agresivnega obnašanja tumorja (stopnja in stadij) in, kar ni presenetljivo, s PFS. GR je jedrski hormonski receptor, ki ga aktivirajo endogeni kortizol in sintetični glukokortikoidi. Tumorske celice z večjo ekspresijo GR so zato bolj dovzetne za učinke hiperkortizolemije, fiziološkega stanja, povezanega s podaljšanim in/ali resnim fizičnim in psihosocialnim stresom. Posledice te povezave kažejo, da lahko stres povzroči bolj agresivne podtipe raka jajčnikov.

Preprosto povedano, povišani stresni hormoni so povezani z agresivnim rakom jajčnikov.

Povezava med stresom in napovedjo raka jajčnikov ni nova. Prejšnje delo Guillerma in sodelavcev je pokazalo, da norepinefrin, kateholamin, ki ga povzroči stres, aktivira pot preživetja Src v celicah raka jajčnikov.¹Ugotovljeno je bilo tudi, da kateholamini povečajo raven prostaglandina E2 v rakavih celicah jajčnikov, kar povzroči vnetje, ki posledično povzroči proliferacijo tumorja in metastaze.²

Poleg tega Lutgendorf et al. ugotovili, da imajo bolniki z depresijo, kroničnim stresom in nizko socialno podporo povečano matrično metaloproteinazo-9 (MMP-9) v makrofagih, povezanih s tumorjem.³Izražanje MMP-9 je povezano s povečano proliferacijo tumorja in metastazami. Poleg tega norepinefrin in kortizol neposredno povečata proizvodnjo MMP-9 v makrofagih. Sood et al. dokazali, da je norepinefrin v koncentracijah, združljivih s tistimi, opaženimi v situacijah psihosocialnega stresa, povečal in vitro invazivnost rakavih celic jajčnikov za 89 % do 198 %.⁴Blokiranje b-adrenergičnih receptorjev z b-adrenergičnim antagonistom propranololom odpravi ta učinek, ki je bil nedavno klinično dokazan s perioperativno uporabo propranolola, kar ima za posledico zmanjšano obremenitev tumorja (merjeno z rakavim antigenom [CA] 125).⁵

Medtem ko so mehanizmi, na katerih temelji povezava med stresnimi hormoni in prognozo raka jajčnikov, zdaj dobro pojasnjeni, je treba klinične posledice te povezave še v celoti razumeti. Preprosto povedano, povišani stresni hormoni so povezani z agresivnim rakom jajčnikov. Večina žensk z diagnozo raka jajčnikov se odzove na operacijo prve izbire in kemoterapijo; vendar kasnejša ponovitev ogrozi preživetje. Zato je bistvenega pomena oceniti trajajoči psihosocialni stres pri ženskah z diagnozo raka jajčnikov. Poleg neposrednih poizvedb je indicirano objektivno merjenje kortizola s 4-točkovnim testom kortizola ali enkratnim vzorcem kortizola pred spanjem. Spremenjeni cirkadiani ritmi, zlasti povišan nočni kortizol, izravnan dnevni kortizol in zmanjšana variabilnost kortizola, so povezani s slabšim splošnim preživetjem pri ženskah z rakom jajčnikov.⁶

Poleg tega so pri ženskah z rakom jajčnikov višje nočne ravni kortizola povezane z utrujenostjo in avtonomno depresijo (nizka energija, apatija, socialni umik in hipersomnija).⁷Zato bi morala prisotnost teh telesnih in psiholoških simptomov sprožiti preiskavo okvarjene osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA) in zlasti nočnega kortizola.

Opozoriti je treba, da disregulacija dnevnega kortizola pri bolnikih z rakom ni nujno posledica povečane občutljivosti na stres sama po sebi, ampak je lahko posledica oslabljene inhibicije povratne informacije osi HPA, ki vpliva na odpornost in ne na odzivnost. Poleg tega lahko motnje spanja zaradi disregulacije kortizola povzročijo uravnavanje številnih vnetnih poti, kar vodi v napredovanje bolezni.⁸

Ocena je najpomembnejša, ko vodi do posebnih posegov zdravljenja. Če se pri bolnici z rakom jajčnikov odkrijejo povišane ravni kortizola in/ali disfunkcija osi HPA, so posegi za pomoč pri ponovni vzpostavitvi cirkadianih ritmov HPA upravičeni. Seveda je fokus naturopatske prakse uporaba zeliščnih adaptogenov. Večina adaptogenov zviša raven adrenokortikotropnega hormona (ACTH) in kortizola z enkratnim dajanjem visokih odmerkov in normalizira ACTH in kortizol z dolgotrajnejšim dajanjem in če se daje pred stresorji.^9.10Ključni mehanizem adaptogenov je obnoviti občutljivost hipotalamusa in hipofize na negativne povratne informacije kortizola, s čimer se zmanjša nočni kortizol.¹¹Adaptogene rastline, kot nprEleutherococcus senticosus(sibirski ginseng),rožni koren(rodiola),Withania somnifera(Ašvaganda) inSvetišče Ocimum(Sveta bazilika) je nekaj od mnogih, ki jih je treba upoštevati.

Za zniževanje stresnih kateholaminov je ključnega pomena tudi socialna podpora. Nizka socialna podpora, ki jo spremljajo depresivni simptomi, je povezana s povišanimi intratumorskimi ravnmi norepinefrina. Nasprotno pa imajo bolniki z rakom jajčnikov z višjo stopnjo zaznane socialne podpore nižje vnetne citokine, vključno z interlevkinom (IL)-6, nižji MMP-9 in povečano število limfocitov, ki infiltrirajo tumor.¹²Ni presenetljivo, da je večja socialna povezanost povezana z manjšo verjetnostjo smrti (HR: 0,87; 95 % IZ: 0,77–0,98;p=,018) pri bolnicah z rakom jajčnikov.¹³

Vznemirljiva ugotovitev, povezana z zmanjšanjem tumorja norepinefrina pri bolnicah z epitelijskim rakom jajčnikov, zadeva dobro počutje eudaimona. Eudaimonsko dobro počutje opisuje doživljanje globljega smisla v življenju, občutek izpolnjenosti lastnega potenciala in globoko samosprejemanje. V opazovalni študiji Davisa et al. Eudaimonsko dobro počutje je bilo povezano z nižjim tumorskim norepinefrinom, neodvisno od pozitivnega vpliva in psihološke stiske.¹⁴Ti rezultati kažejo, da je lahko globlji občutek dobrega počutja bolj fiziološko zaščiten pri bolnicah z rakom jajčnikov kot pa biti pozitiven ali preprosto brez stresa. Intervencije, ki posebej podpirajo evdajmonično dobro počutje, kot so intervencije čuječnosti, pozitivna psihologija in prakse hvaležnosti, imajo lahko globoke fiziološke učinke.

Končno je ponovna vzpostavitev optimalne dnevne ritmičnosti osi HPA za zmanjšanje povišanih nočnih ravni kortizola neposredna pot do moduliranja učinkov stresnih hormonov in prognoze raka jajčnikov. Glavni regulator cirkadianega ritma je melatonin, na katerega vpliva cikel svetlo-temno. Nočna svetloba in posledična motnja proizvodnje melatonina imata torej močan ločitveni učinek na cirkadiani čas.^petnajstPoleg zatemnitve nočnega okolja lahko eksogeni dodatek melatonina ponoči olajša ponovno vzpostavitev cirkadianega časa.¹⁶

[Oglejte si članek v tej številki o kampiranju kot načinu za ponastavitev proizvodnje melatonina.]

Na splošno postajajo dokazi, ki podpirajo povezavo med povišanimi stresnimi hormoni in slabšo prognozo raka jajčnikov, vse jasnejši. Intervencije za zmanjšanje norepinefrina in kortizola si zaslužijo mesto v integrativnem standardu oskrbe žensk z diagnozo raka jajčnikov.