Suche
![Bezug Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. Eine hohe Glukokortikoidrezeptorexpression sagt ein kurzes progressionsfreies Überleben bei Eierstockkrebs voraus [published online ahead of print April 26, 2017]. Gynäkologische Onkologie. 2017. Studiendesign Retrospektive Überprüfung Lernziele Bestimmung des Zusammenhangs zwischen Tumor-Glukokortikoidrezeptor (GR)-Expression und klinischen Merkmalen, progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bei Patientinnen mit Eierstockkrebs. Teilnehmer Die Patientenpopulation bestand aus 481 Frauen mit Eierstockkrebs, die zwischen 1995 und 2010 behandelt wurden, und 4 Patientinnen mit gutartigen Eierstockerkrankungen. Die Glukokortikoidrezeptorexpression wurde anhand von Gewebemikroarrays von Eierstockproben analysiert, die zum Zeitpunkt der zytoreduktiven Operation entnommen wurden. Von diesen Fällen konzentrierte sich die Analyse …](https://natur.wiki/cache/images/SIBO-and-Anti-Inflammatories-Boswellia-Curcumin-jpg-webp-1100.webp)
Vzťah
Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, a kol. Expresia vysokých glukokortikoidných receptorov predpovedá krátke prežitie bez progresie pri rakovine vaječníkov [publikované online pred tlačou 26. apríla 2017].Gynekologická onkológia. 2017.
Dizajn štúdie
Retrospektívne preskúmanie
Učebné ciele
Na stanovenie súvislosti medzi expresiou receptora glukokortikoidov (GR) a klinickými charakteristikami, prežitím bez progresie (PFS) a celkovým prežitím (OS) u pacientov s rakovinou vaječníkov.
Účastník
Populácia pacientov pozostávala zo 481 žien s rakovinou vaječníkov liečených v rokoch 1995 až 2010 a 4 pacientmi s benígnymi chorobami vaječníkov. Expresia glukokortikoidového receptora sa analyzovala s použitím tkanivových mikročipov vzoriek vaječníkov odobratých v čase cytoreduktívnej chirurgie. Z týchto prípadov sa analýza zamerala na 341 vzoriek od pacientov, ktorí podstúpili debulking chirurgický zákrok pred začatím chemoterapie a mali úplné klinické následné údaje. Medián vek bol 59 rokov (rozmedzie, 24–89 rokov) a väčšina nádorov (70,9%) bola serózne karcinómy. Väčšina (91,2%) nádorov bola vysoký stupeň (stupeň 2 alebo 3) a pokročilé štádium (Medzinárodná federácia gynekológie a pôrodníctva [figo] III alebo IV) (71,8%).
Parametre cieľa
Expresia GR bola korelovaná s histológiou nádoru, stupňom nádoru, štádiom nádoru, PFS a OS.
Kľúčové postrehy
Vysoká expresia GR (definovaná ako viac ako 1% nádorových buniek s farbením intenzity 2+ alebo 3+) bola prítomná v 39% nádorov; Najvyššia prevalencia bola v seróznych nádoroch a najnižšia v nádoroch endometrioidov. Ďalej, vysoká expresia GR korelovala s vyšším stupňom (P<0,001) a pokročilé štádium pri diagnostike (P= 0,037 skoré vs. pokročilé). Vysoká expresia GR bola spojená so 66% zvýšeným rizikom progresie ochorenia (pomer rizika [HR] = 1,66; 95% interval spoľahlivosti [CI] = 1,29-2,14) a 15 mesiacov kratšie stredné PFS v porovnaní s nádormi s nízkou expresiou GR (20,4 vs. 36,0 mesiacov,P<0,001). Po expresii GR nebol žiadny významný rozdiel v OS.
Nedostatok spojenia s OS mohol byť zakrytý skutočnosťou, že medzi expresiou GR a pokročilou seróznou rakovinou vysokej kvality bola iba slabá súvislosť-najdôležitejšou podskupinou v štúdii. Nakoniec, vo viacrozmernej analýze bola vysoká expresia GR nezávislým prediktorom PFS (HR = 1,41; 95% CI 1,08-1,84,P= 0,012).
Praktické dôsledky
Táto štúdia poskytuje ďalšie dôkazy o spojení medzi glukokortikoidmi a prognózou rakoviny vaječníkov. V tejto štúdii expresia GR pozitívne korelovala s atribútmi agresívneho správania nádoru (stupeň a štádia) a nie prekvapivo s PFS. GR je jadrový hormón receptor aktivovaný endogénnym kortizolom a syntetickými glukokortikoidmi. Nádorové bunky s väčšou expresiou GR sú preto náchylnejšie na účinky hyperkortizolémie, fyziologický stav spojený s predĺženým a/alebo závažným fyzickým a psychosociálnym stresom. Dôsledky tejto asociácie naznačuje, že stres môže viesť k agresívnejším podtypom rakoviny vaječníkov.
Jednoducho povedané, zvýšené stresové hormóny súvisia s agresívnou rakovinou vaječníkov.
Spojenie medzi stresom a prognózou rakoviny vaječníkov nie je nové. Predchádzajúca práca Guillerma a kolegov zistila, že norepinefrín, stresom indukovaný katecholamín, aktivuje dráhu prežitia SRC v bunkách rakoviny vaječníkov.1Zistilo sa tiež, že katecholamíny zvyšujú hladiny prostaglandínu E2 v bunkách rakoviny vaječníkov, čo vedie k zápalu, čo zase vedie proliferáciu a metastázovanie nádoru.2
Ďalej Lutgendorf a kol. zistili, že pacienti s depresiou, chronickým stresom a nízkou sociálnou podporou majú v makrofágoch spojených s nádorom zvýšenú matricovú metaloproteinázu-9 (MMP-9).3Expresia MMP-9 je spojená so zvýšenou proliferáciou nádoru a metastázami. Ďalej, norepinefrín a kortizol priamo zvyšujú produkciu makrofágov MMP-9. Sood a kol. preukázali, že norepinefrín, pri koncentráciách kompatibilných s koncentráciami pozorovanými v situáciách psychosociálneho stresu, zvýšil invazívnosť invazívnosti rakovinových buniek rakoviny vaječníkov o 89% až 198%.4Blokovanie B-adrenergných receptorov B-adrenergickým antagonistom propranololu tento účinok zrušuje tento účinok, nedávno preukázané klinicky s perioperačným použitím propranololu, čo vedie k zníženiu nádorovej záťaže (merané pomocou rakovinového antigénu [CA] 125).5
Zatiaľ čo mechanizmy, ktoré sú základom súvislosti medzi stresovými hormónmi a prognózou rakoviny vaječníkov, sú teraz dobre objasnené, klinické dôsledky tejto asociácie zostávajú úplne pochopené. Jednoducho povedané, zvýšené stresové hormóny súvisia s agresívnou rakovinou vaječníkov. Väčšina žien s diagnostikovanou rakovinou vaječníkov reaguje na chirurgiu a chemoterapiu prvej línie; Následná recidíva však ohrozuje prežitie. Preto je nevyhnutné vyhodnotiť prebiehajúci psychosociálny stres u žien s diagnostikovanou rakovinou vaječníkov. Okrem priamych dotazov je objektívne meranie kortizolu so 4-bodovým kortizolovým testom alebo jednorazovou vzorkou kortizolu pred spaním. Zmenené cirkadiánne rytmy, najmä zvýšené nočné kortizol, sploštený denný kortizol a znížená variabilita kortizolu, sú spojené s horším celkovým prežitím u žien s rakovinou vaječníkov.6
Okrem toho u žien s rakovinou vaječníkov sú vyššie hladiny nočného kortizolu spojené s únavou a autonómnou depresiou (nízka energia, apatia, sociálne stiahnutie a hypersomnia).7Prítomnosť týchto fyzických a psychologických príznakov by preto mala vyvolať vyšetrenie zhoršenej osi hypotalamických hypofýzy-nadobličiek (HPA) a najmä nočného kortizolu.
Je potrebné poznamenať, že denná dysregulácia kortizolu u pacientov s rakovinou nemusí byť nevyhnutne spôsobená zvýšenou citlivosťou na stres ako tak, ale môže byť spôsobená narušenou inhibíciou spätnej väzby osi HPA, ktorá ovplyvňuje skôr odolnosť ako citlivosť. Okrem toho narušenie spánku v dôsledku dysregulácie kortizolu môže viesť k zvýšeniu regulácie mnohých zápalových dráh, čo vedie k progresii ochorenia.8
Hodnotenie je najdôležitejšie, keď vedie k špecifickým liečebným zásahom. Ak sú u pacienta s rakovinou vaječníkov identifikované zvýšené hladiny kortizolu a/alebo dysfunkcia osi HPA, zásahy na obnovenie cirkadiánnych rytmov HPA sú dobre zaručené. Naturopatickou praxou je samozrejme použitie bylinných adaptogénov. Väčšina adaptogénov zvyšuje adrenokortikotropný hormón (ACTH) a kortizol s jednoduchým podávaním vysokej dávky a normalizuje ACTH a kortizol s dlhodobým podaním a pri podávaní pred stresormi.9.10Kľúčovým mechanizmom adaptogénov je obnovenie citlivosti hypotalamu a hypofýzy k negatívnej spätnej väzbe kortizolu, čím sa znižuje nočný kortizol.11Adaptogénne rastliny, ako napríkladEleutherococcus senticosus(Sibírsky ženšen),Roseroot(Rhodiola),Withania Somnifera(Ashwaganda) aOcimum Sanctuary(Svätá bazalka) je niekoľko z mnohých, z ktorých treba zvážiť.
Sociálna podpora je tiež rozhodujúca pre zníženie stresových katecholamínov. Nízka sociálna podpora sprevádzaná depresívnymi symptómami je spojená so zvýšenými hladinami intratumorálneho norepinefrínu. Naopak, pacienti s rakovinou vaječníkov s vyššou hladinou vnímanej sociálnej podpory majú nižšie zápalové cytokíny vrátane interleukínu (IL) -6, nižšie MMP-9 a zvýšené lymfocyty infiltrácie nádorov.12Niet divu, že väčšie sociálne spojenie je spojené s nižšou pravdepodobnosťou smrti (HR: 0,87; 95% CI: 0,77-0,98;P= 0,018) u pacientov s rakovinou vaječníkov.13
Vzrušujúci nález spojený s redukciou nádoru norepinefrínu u pacientov s rakovinou epitelu vaječníkov sa týka eudaimonickej pohody. Eudaimonická pohoda opisuje prežívanie hlbšieho významu v živote, pocit naplnenia potenciálu človeka a hlbokej sebaprijatia. V pozorovacej štúdii Davis et al. Eudaimonická pohoda bola spojená s nižším nádorovým norepinefrínom nezávislým od pozitívneho vplyvu a psychologickej ťažkosti.14Tieto výsledky naznačujú, že hlbší zmysel pre pohodu môže byť fyziologicky chránený u pacientov s rakovinou vaječníkov ako pozitívny alebo jednoducho bez stresu. Zásahy, ktoré konkrétne podporujú eudaimonickú pohodu, ako sú intervencie všímavosti, pozitívna psychológia a praktiky vďačnosti, môžu mať hlboké fyziologické účinky.
Nakoniec, obnovenie optimálnej dennej rytmy osi HPA na zníženie zvýšených hladín nočného kortizolu je priama cesta k modulácii účinkov stresových hormónov a prognózy rakoviny vaječníkov. Hlavným regulátorom cirkadiánneho rytmu je melatonín, ktorý je sám ovplyvnený cyklom svetla-tma. Nočné svetlo a výsledné narušenie výroby melatonínu majú preto hlboký odpojený účinok na cirkadiánne načasovanie.pätnásťOkrem stmavnutia nočného prostredia môže exogénne doplnok melatonínu v noci uľahčiť obnovenie cirkadiánneho načasovania.16
[Pozri článok v tomto čísle o kempingu ako spôsob resetovania výroby melatonínu.]
Celkovo je jasnejšie dôkazy podporujúce spojenie medzi zvýšenými stresovými hormónmi a horšou prognózou rakoviny vaječníkov. Zásahy na zníženie norepinefrínu a kortizolu si zaslúžia miesto v integračnom štandarde starostlivosti o ženy s diagnostikovanou rakovinou vaječníkov.