Hormoni de stres și prognostic al cancerului ovarian

Raport

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P și colab. Expresia ridicată a receptorilor glucocorticoizi prezice supraviețuirea scurtă fără progresie în cancerul ovarian [publicat online înainte de imprimare 26 aprilie 2017].Oncologie ginecologică. 2017.

Proiectarea studiului

Recenzie retrospectivă

Obiective de învățare

Pentru a determina asocierea dintre expresia receptorului glucocorticoid tumoral (GR) și caracteristicile clinice, supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea generală (OS) la pacienții cu cancer ovarian.

Participant

Populația de pacienți a fost formată din 481 de femei cu cancer ovarian tratat între 1995 și 2010 și 4 pacienți cu boli ovariene benigne. Expresia receptorului glucocorticoid a fost analizată folosind microarrays țesuturi ale probelor ovariene colectate la momentul unei intervenții chirurgicale citoreductive. Dintre aceste cazuri, analiza s-a concentrat pe 341 de probe de la pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală de debulking înainte de a începe chimioterapia și au avut date complete de urmărire clinică. Vârsta medie a fost de 59 de ani (interval, 24–89 ani), iar majoritatea tumorilor (70,9%) au fost carcinoame seroase. Majoritatea (91,2%) tumori au fost de înaltă calitate (gradul 2 sau 3) și stadiul avansat (Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică [FIGO] III sau IV) (71,8%).

Parametri țintă

Expresia GR a fost corelată cu histologia tumorii, gradul tumorii, stadiul tumorii, PFS și OS.

Perspective cheie

Expresia GR ridicată (definită ca peste 1% celule tumorale cu 2+ sau 3+ colorare de intensitate) a fost prezentă la 39% din tumori; Cea mai mare prevalență a fost în tumori seroase și cea mai mică în tumorile endometrioide. Mai mult, expresia GR ridicată s -a corelat cu un grad mai mare (P<0,001) și stadiu avansat la diagnostic (P= 0,037 timpuriu vs. avansat). Expresia GR ridicată a fost asociată cu un risc crescut de 66% de progresie a bolii (raport de pericol [HR] = 1,66; 95% interval de încredere [CI] = 1,29-2,14) și 15 luni PFS median mai scurt, comparativ cu tumorile cu expresie GR scăzută (20,4 vs. 36,0 luni,P<0,001). Nu a existat nicio diferență semnificativă în OS după expresia GR.

Lipsa de asociere cu OS ar fi fost întunecată de faptul că a existat doar o asociere slabă între expresia GR și cancerul seros avansat de înaltă calitate-cel mai predominant subgrup din studiu. În cele din urmă, într-o analiză multivariată, expresia GR ridicată a fost un predictor independent al PFS (HR = 1,41; IC 95% 1,08-1,84,P= 0,012).

Implicații practică

Acest studiu oferă dovezi suplimentare ale unei legături între glucocorticoizi și prognosticul cancerului ovarian. În acest studiu, expresia GR a fost corelată pozitiv cu atributele comportamentului tumoral agresiv (grad și stadiu) și, nu este surprinzător, cu PFS. GR este un receptor al hormonului nuclear activat de cortizolul endogen și glucocorticoizi sintetici. Prin urmare, celulele tumorale cu o expresie GR mai mare sunt mai sensibile la efectele hipercortizolemiei, o afecțiune fiziologică asociată cu stres fizic și/sau psihosocial prelungit și/sau sever. Implicația acestei asociații sugerează că stresul poate conduce subtipuri mai agresive de cancer ovarian.

Mai simplu spus, hormonii de stres ridicat sunt legați de cancerul ovarian agresiv.

Legătura dintre stres și prognosticul cancerului ovarian nu este nouă. Lucrările anterioare ale Guillermo și colegii săi au descoperit că norepinefrina, o catecolamină indusă de stres, activează calea de supraviețuire SRC în celulele canceroase ovariene.¹S -a constatat, de asemenea, că catecolaminele cresc nivelul de prostaglandină E2 în celulele canceroase ovariene, ceea ce duce la inflamație, ceea ce la rândul său determină proliferarea tumorii și metastaza.²

Mai mult, Lutgendorf și colab. a constatat că pacienții cu depresie, stres cronic și sprijin social scăzut au crescut metaloproteinaza matricială-9 (MMP-9) în macrofagele asociate tumorii.³Expresia MMP-9 este asociată cu creșterea proliferării tumorii și a metastazelor. Mai mult, norepinefrina și cortizolul îmbunătățesc direct producția de macrofage de MMP-9. Sood și colab. a demonstrat că norepinefrina, la concentrații compatibile cu cele observate în situații de stres psihosocial, a crescut invazivitatea in vitro a celulelor canceroase ovariene cu 89% până la 198%.⁴Blocarea receptorilor B-adrenergici de către propranololul antagonist B-adrenergic elimină acest efect, a demonstrat recent clinic cu utilizarea perioperatorie a propranololului, rezultând o povară tumorală redusă (măsurată de antigenul de cancer [CA] 125).⁵

În timp ce mecanismele care stau la baza asocierii dintre hormonii de stres și prognosticul cancerului ovarian sunt acum bine elucidate, implicațiile clinice ale acestei asociații rămân pe deplin înțelese. Mai simplu spus, hormonii de stres ridicat sunt legați de cancerul ovarian agresiv. Majoritatea femeilor diagnosticate cu cancer ovarian răspund la chirurgie de primă linie și chimioterapie; Cu toate acestea, recurența ulterioară compromite supraviețuirea. Prin urmare, este esențial să se evalueze stresul psihosocial continuu la femeile diagnosticate cu cancer ovarian. În plus față de întrebările directe, măsurarea obiectivă a cortizolului cu un test de cortizol în 4 puncte sau un eșantion de cortizol unic înainte de culcare este indicat. Ritmurile circadiene alterate, în special cortizolul nocturn ridicat, cortizolul diurn aplatizat și o variabilitate redusă a cortizolului sunt asociate cu o supraviețuire generală mai slabă la femeile cu cancer ovarian.⁶

În plus, la femeile cu cancer ovarian, niveluri mai mari de cortizol nocturn sunt asociate cu oboseala și depresia autonomă (energie scăzută, apatie, retragere socială și hipersomnie).⁷Prin urmare, prezența acestor simptome fizice și psihologice ar trebui să declanșeze o investigație asupra axei hipotalamice-hipotalamice-hipotalamice-pituitar-suprarenal (HPA) și, în special, cortizolului nocturn.

De remarcat, deconectarea cortizolului diurn la pacienții cu cancer nu se datorează neapărat sensibilității crescute a stresului în sine, dar se poate datora inhibării feedback -ului axei HPA afectate, afectând rezistența mai degrabă decât receptivitatea. Mai mult, perturbarea somnului din cauza disregulării cortizolului poate duce la reglarea multor căi inflamatorii, ceea ce duce la evoluția bolii.⁸

Evaluarea este cea mai relevantă atunci când duce la intervenții specifice de tratament. Dacă nivelurile crescute ale cortizolului și/sau disfuncția axei HPA sunt identificate la un pacient cu cancer ovarian, intervențiile pentru a ajuta la restabilirea ritmurilor circadiene HPA sunt bine justificate. Desigur, accentul practicii naturopatice este utilizarea adaptogenilor din plante. Majoritatea adaptogenilor cresc hormonul adrenocorticotropic (ACTH) și cortizolul cu administrare unică, cu doze mari și normalizează ACTH și cortizol cu ​​administrare pe termen lung și când sunt administrate înainte de stresori.^9.10Un mecanism cheie al adaptogenilor este de a restabili sensibilitatea hipotalamusului și a glandei hipofizare la feedback -ul negativ al cortizolului, reducând astfel cortizolul nocturn.¹¹Plante adaptogene precumEleutherococcus senticosus(Ginseng sibian),Roseroot(Rhodiola),Withania somnifera(Ashwaganda) șiOcimum Sanctuary(Sfântul Vasile) sunt câțiva dintre mulți de luat în considerare.

Sprijinul social este, de asemenea, crucial pentru scăderea catecolaminelor de stres. Sprijinul social scăzut însoțit de simptome depresive este asociat cu niveluri crescute de norepinefrină intratumorală. În schimb, pacienții cu cancer ovarian cu un nivel mai ridicat de sprijin social perceput au citokine inflamatorii mai mici, inclusiv interleukină (IL) -6, MMP-9 mai scăzute și crescute limfocite infiltrate tumorii.¹²Nu este surprinzător, o conexiune socială mai mare este asociată cu o probabilitate mai mică de deces (HR: 0,87; IC 95%: 0,77-0,98;P= .018) la pacienții cu cancer ovarian.¹³

O constatare interesantă asociată cu reducerea tumorii norepinefrine la pacienții cu cancer epitelial ovarian se referă la bunăstarea eudaimonică. Starea de bine eudaimonică descrie experimentarea unui sens mai profund în viață, un sentiment de împlinire a potențialului cuiva și o profundă acceptare de sine. Într -un studiu observațional realizat de Davis și colab. Starea de bine eudaimonică a fost asociată cu norepinefrină tumorală mai mică, independent de afectele pozitive și de stresul psihologic.¹⁴Aceste rezultate sugerează că un sentiment mai profund de bunăstare poate fi mai protector fiziologic la pacienții cu cancer ovarian decât să fie pozitiv sau pur și simplu fără stres. Intervențiile care susțin în mod specific bunăstarea eudaimonică, cum ar fi intervențiile de mindfulness, psihologia pozitivă și practicile de recunoștință, pot avea efecte fiziologice profunde.

În cele din urmă, restabilirea ritmicității diurne optime a axei HPA pentru a reduce nivelul ridicat de cortizol nocturn este o cale directă către modularea efectelor hormonilor de stres și prognosticul cancerului ovarian. Principalul regulator al ritmului circadian este melatonina, care în sine este influențată de ciclul luminos-întuneric. Prin urmare, lumina de noapte și perturbarea rezultată a producției de melatonină au un efect profund de decuplare asupra calendarului circadian.^{cincisprezece}Pe lângă întunecarea mediului nocturn, suplimentarea exogenă a melatoninei noaptea poate facilita restaurarea calendarului circadian.¹⁶

[Consultați articolul din acest număr despre camping ca o modalitate de a reseta producția de melatonină.]

În general, dovezile care susțin o legătură între hormonii de stres crescut și un prognostic mai slab pentru cancerul ovarian devin mai clare. Intervențiile pentru reducerea norepinefrinei și cortizolului merită un loc în standardul integrativ de îngrijire pentru femeile diagnosticate cu cancer ovarian.