Hormônios do estresse e prognóstico do câncer de ovário

Relação

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. A alta expressão do receptor de glicocorticóide prevê uma curta sobrevida livre de progressão no câncer de ovário [publicado on-line antes da impressão em 26 de abril de 2017].Oncologia ginecológica. 2017.

Desenho do estudo

Revisão retrospectiva

Objetivos de aprendizagem

Determinar a associação entre a expressão do receptor de glicocorticóide tumoral (GR) e características clínicas, sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (SG) em pacientes com câncer de ovário.

Participante

A população de pacientes consistiu de 481 mulheres com câncer de ovário tratadas entre 1995 e 2010 e 4 pacientes com doenças ovarianas benignas. A expressão do receptor de glicocorticóide foi analisada utilizando microarranjos teciduais de amostras ovarianas coletadas no momento da cirurgia citorredutora. Destes casos, a análise concentrou-se em 341 amostras de pacientes que foram submetidos à cirurgia de citorredução antes do início da quimioterapia e que tinham dados completos de acompanhamento clínico. A idade média foi de 59 anos (variação de 24 a 89 anos) e a maioria dos tumores (70,9%) eram carcinomas serosos. A maioria (91,2%) dos tumores era de alto grau (grau 2 ou 3) e estágio avançado (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia [FIGO] III ou IV) (71,8%).

Parâmetros de destino

A expressão de GR foi correlacionada com a histologia do tumor, grau do tumor, estágio do tumor, PFS e OS.

Principais insights

A expressão elevada de GR (definida como mais de 1% de células tumorais com coloração de intensidade 2+ ou 3+) estava presente em 39% dos tumores; a maior prevalência foi nos tumores serosos e a menor nos tumores endometrioides. Além disso, a alta expressão de GR correlacionou-se com maior grau (P<0,001) e estágio avançado ao diagnóstico (P=0,037 inicial vs. avançado). A alta expressão de GR foi associada a um risco aumentado de 66% de progressão da doença (taxa de risco [HR] = 1,66; intervalo de confiança [IC] de 95% = 1,29-2,14) e PFS mediana 15 meses mais curta em comparação com tumores com baixa expressão de GR (20,4 vs. 36,0 meses,P<0,001). Não houve diferença significativa na OS após expressão de GR.

A falta de associação com OS pode ter sido obscurecida pelo fato de haver apenas uma fraca associação entre a expressão de GR e o câncer seroso avançado de alto grau – o subgrupo mais predominante no estudo. Finalmente, em uma análise multivariada, a expressão elevada de GR foi um preditor independente de PFS (HR = 1,41; IC 95% 1,08-1,84,P=0,012).

Implicações práticas

Este estudo fornece mais evidências de uma ligação entre os glicocorticóides e o prognóstico do câncer de ovário. Neste estudo, a expressão de GR foi positivamente correlacionada com atributos de comportamento agressivo do tumor (grau e estágio) e, não surpreendentemente, com PFS. O GR é um receptor hormonal nuclear ativado pelo cortisol endógeno e glicocorticóides sintéticos. As células tumorais com maior expressão de GR são, portanto, mais suscetíveis aos efeitos da hipercortisolemia, condição fisiológica associada ao estresse físico e psicossocial prolongado e/ou grave. A implicação desta associação sugere que o estresse pode levar a subtipos mais agressivos de câncer de ovário.

Simplificando, os níveis elevados de hormônios do estresse estão associados ao câncer de ovário agressivo.

A ligação entre o estresse e o prognóstico do câncer de ovário não é nova. Trabalhos anteriores de Guillermo e colegas descobriram que a noradrenalina, uma catecolamina induzida pelo estresse, ativa a via de sobrevivência da Src nas células do câncer de ovário.¹Descobriu-se também que as catecolaminas aumentam os níveis de prostaglandina E2 nas células cancerígenas do ovário, levando à inflamação, que por sua vez impulsiona a proliferação tumoral e a metástase.²

Além disso, Lutgendorf et al. descobriram que pacientes com depressão, estresse crônico e baixo apoio social apresentam aumento da metaloproteinase de matriz-9 (MMP-9) em macrófagos associados a tumores.³A expressão de MMP-9 está associada ao aumento da proliferação tumoral e metástase. Além disso, a noradrenalina e o cortisol aumentam diretamente a produção de MMP-9 pelos macrófagos. Sood et al. demonstraram que a norepinefrina, em concentrações compatíveis com aquelas observadas em situações de estresse psicossocial, aumentou a invasividade in vitro das células cancerígenas de ovário em 89% a 198%.⁴O bloqueio dos receptores b-adrenérgicos pelo antagonista b-adrenérgico propranolol abole esse efeito, recentemente demonstrado clinicamente com o uso perioperatório de propranolol, resultando na redução da carga tumoral (conforme medido pelo antígeno de câncer [CA] 125).⁵

Embora os mecanismos subjacentes à associação entre as hormonas do stress e o prognóstico do cancro do ovário estejam agora bem elucidados, as implicações clínicas desta associação continuam por ser totalmente compreendidas. Simplificando, os níveis elevados de hormônios do estresse estão associados ao câncer de ovário agressivo. A maioria das mulheres diagnosticadas com cancro do ovário responde à cirurgia e quimioterapia de primeira linha; no entanto, a recorrência subsequente compromete a sobrevivência. Portanto, é essencial avaliar o estresse psicossocial contínuo em mulheres com diagnóstico de câncer de ovário. Além das consultas diretas, é indicada a medição objetiva do cortisol com um teste de cortisol de 4 pontos ou uma amostra única de cortisol antes de dormir. Ritmos circadianos alterados, particularmente cortisol noturno elevado, cortisol diurno achatado e variabilidade reduzida do cortisol estão associados a uma menor sobrevida global em mulheres com câncer de ovário.⁶

Além disso, em mulheres com câncer de ovário, níveis mais elevados de cortisol noturno estão associados à fadiga e à depressão autonômica (baixa energia, apatia, retraimento social e hipersonia).⁷Portanto, a presença desses sintomas físicos e psicológicos deve desencadear uma investigação sobre o comprometimento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e, em particular, do cortisol noturno.

É digno de nota que a desregulação diurna do cortisol em pacientes com câncer não se deve necessariamente ao aumento da sensibilidade ao estresse em si, mas pode ser devida à inibição prejudicada do feedback do eixo HPA, afetando a resiliência em vez da capacidade de resposta. Além disso, a interrupção do sono devido à desregulação do cortisol pode levar à regulação positiva de muitas vias inflamatórias, levando à progressão da doença.⁸

A avaliação é mais relevante quando leva a intervenções terapêuticas específicas. Se níveis elevados de cortisol e/ou disfunção do eixo HPA forem identificados em uma paciente com câncer de ovário, intervenções para ajudar a restaurar os ritmos circadianos HPA são bem justificadas. Naturalmente, o foco da prática naturopata é o uso de adaptógenos fitoterápicos. A maioria dos adaptógenos aumenta o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e o cortisol com administração única de altas doses e normaliza o ACTH e o cortisol com administração de longo prazo e quando administrados antes de fatores estressantes.^9h10Um mecanismo chave dos adaptógenos é restaurar a sensibilidade do hipotálamo e da glândula pituitária ao feedback negativo do cortisol, reduzindo assim o cortisol noturno.¹¹Plantas adaptogênicas comoEleutherococcus senticosus(ginseng siberiano),Roseira(Rodiola),Withania somnifera(Ashwaganda) eSantuário de Ocimum(Santo Basílio) são alguns dos muitos a considerar.

O apoio social também é crucial para reduzir as catecolaminas do estresse. O baixo apoio social acompanhado de sintomas depressivos está associado ao aumento dos níveis intratumorais de norepinefrina. Por outro lado, pacientes com câncer de ovário com níveis mais elevados de apoio social percebido apresentam níveis mais baixos de citocinas inflamatórias, incluindo interleucina (IL)-6, níveis mais baixos de MMP-9 e aumento de linfócitos infiltrantes de tumor.¹²Não é de surpreender que uma maior ligação social esteja associada a uma menor probabilidade de morte (HR: 0,87; IC 95%: 0,77-0,98;P= 0,018) em pacientes com câncer de ovário.¹³

Uma descoberta interessante associada à redução do tumor de norepinefrina em pacientes com câncer epitelial de ovário diz respeito ao bem-estar eudaimônico. O bem-estar eudaimônico descreve a experiência de um significado mais profundo na vida, um sentimento de realização do próprio potencial e uma profunda auto-aceitação. Em um estudo observacional de Davis et al. O bem-estar eudaimônico foi associado à menor noradrenalina tumoral, independente do afeto positivo e do sofrimento psicológico.¹⁴Estes resultados sugerem que uma sensação mais profunda de bem-estar pode ser mais protetora fisiologicamente em pacientes com câncer de ovário do que ser positivo ou simplesmente livre de estresse. As intervenções que apoiam especificamente o bem-estar eudaimónico, tais como intervenções de atenção plena, psicologia positiva e práticas de gratidão, podem ter efeitos fisiológicos profundos.

Finalmente, restaurar a ritmicidade diurna ideal do eixo HPA para reduzir os níveis elevados de cortisol noturno é um caminho direto para modular os efeitos dos hormônios do estresse e do prognóstico do câncer de ovário. O principal regulador do ritmo circadiano é a melatonina, que por sua vez é influenciada pelo ciclo claro-escuro. A luz noturna e a resultante interrupção da produção de melatonina têm, portanto, um profundo efeito de desacoplamento no tempo circadiano.^quinzeAlém de escurecer o ambiente noturno, a suplementação exógena de melatonina à noite pode facilitar a restauração do ritmo circadiano.¹⁶

[Veja o artigo nesta edição sobre acampar como forma de reiniciar a produção de melatonina.]

No geral, as evidências que apoiam uma ligação entre níveis elevados de hormônios do estresse e um pior prognóstico para o câncer de ovário estão se tornando mais claras. As intervenções para reduzir a norepinefrina e o cortisol merecem um lugar no padrão integrativo de cuidados para mulheres diagnosticadas com cancro do ovário.