Suche
![Bezug Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. Eine hohe Glukokortikoidrezeptorexpression sagt ein kurzes progressionsfreies Überleben bei Eierstockkrebs voraus [published online ahead of print April 26, 2017]. Gynäkologische Onkologie. 2017. Studiendesign Retrospektive Überprüfung Lernziele Bestimmung des Zusammenhangs zwischen Tumor-Glukokortikoidrezeptor (GR)-Expression und klinischen Merkmalen, progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bei Patientinnen mit Eierstockkrebs. Teilnehmer Die Patientenpopulation bestand aus 481 Frauen mit Eierstockkrebs, die zwischen 1995 und 2010 behandelt wurden, und 4 Patientinnen mit gutartigen Eierstockerkrankungen. Die Glukokortikoidrezeptorexpression wurde anhand von Gewebemikroarrays von Eierstockproben analysiert, die zum Zeitpunkt der zytoreduktiven Operation entnommen wurden. Von diesen Fällen konzentrierte sich die Analyse …](https://natur.wiki/cache/images/SIBO-and-Anti-Inflammatories-Boswellia-Curcumin-jpg-webp-1100.webp)
Relacja
Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P i in. Wysoka ekspresja receptorów glukokortykoidowych przewiduje krótkie przeżycie wolne od progresji w raku jajnika [opublikowano w Internecie przed drukiem 26 kwietnia 2017 r.].Onkologia ginekologiczna. 2017.
Projekt badania
Przegląd retrospektywny
Cele nauczania
Określenie związku pomiędzy ekspresją nowotworowego receptora glukokortykoidowego (GR) a charakterystyką kliniczną, przeżyciem wolnym od progresji (PFS) i przeżyciem całkowitym (OS) u pacjentek z rakiem jajnika.
Uczestnik
Populacja pacjentek składała się z 481 kobiet chorych na raka jajnika leczonych w latach 1995–2010 oraz 4 pacjentek z łagodnymi chorobami jajników. Ekspresję receptora glukokortykoidowego analizowano za pomocą mikromacierzy tkankowych próbek jajników pobranych podczas operacji cytoredukcyjnej. Spośród tych przypadków analiza skupiła się na 341 próbkach od pacjentów, którzy przeszli operację usunięcia masy ciała przed rozpoczęciem chemioterapii i mieli pełne dane kliniczne z obserwacji. Mediana wieku wynosiła 59 lat (zakres 24–89 lat), a większość nowotworów (70,9%) stanowiły raki surowicze. Większość (91,2%) guzów miała wysoki stopień złośliwości (stopień 2 lub 3) i zaawansowane stadium (71,8%) (Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa [FIGO] III lub IV).
Parametry docelowe
Ekspresję GR korelowano z histologią nowotworu, stopniem zaawansowania nowotworu, stadium nowotworu, PFS i OS.
Kluczowe spostrzeżenia
Wysoka ekspresja GR (zdefiniowana jako ponad 1% komórek nowotworowych z intensywnością barwienia 2+ lub 3+) była obecna w 39% guzów; najwyższa częstość występowania występowała w przypadku guzów surowiczych, a najniższa w przypadku guzów endometrioidalnych. Ponadto wysoka ekspresja GR korelowała z wyższym stopniem (P<0,001) i zaawansowane stadium w chwili rozpoznania (P=0,037 wczesny vs. zaawansowany). Wysoka ekspresja GR wiązała się z 66% wzrostem ryzyka progresji choroby (współczynnik ryzyka [HR] = 1,66; 95% przedział ufności [CI] = 1,29–2,14) i medianą PFS krótszą o 15 miesięcy w porównaniu z guzami o niskiej ekspresji GR (20,4 vs. 36,0 miesięcy,P<0,001). Nie było istotnej różnicy w OS po ekspresji GR.
Brak związku z OS mógł zostać przyćmiony faktem, że istniał jedynie słaby związek między ekspresją GR a zaawansowanym rakiem surowiczym o wysokim stopniu złośliwości – najbardziej dominującą podgrupą w badaniu. Wreszcie, w analizie wieloczynnikowej, wysoka ekspresja GR była niezależnym predyktorem PFS (HR = 1,41; 95% CI 1,08-1,84,P=0,012).
Implikacje praktyczne
Badanie to dostarcza dalszych dowodów na związek między glikokortykosteroidami a rokowaniem w przypadku raka jajnika. W tym badaniu ekspresja GR była dodatnio skorelowana z cechami agresywnego zachowania nowotworu (stopień i stopień zaawansowania) oraz, co nie było zaskoczeniem, z PFS. GR jest jądrowym receptorem hormonów aktywowanym przez endogenny kortyzol i syntetyczne glukokortykoidy. Komórki nowotworowe o większej ekspresji GR są zatem bardziej podatne na skutki hiperkortyzolemii, stanu fizjologicznego związanego z długotrwałym i/lub ciężkim stresem fizycznym i psychospołecznym. Konsekwencje tego związku sugerują, że stres może powodować bardziej agresywne podtypy raka jajnika.
Mówiąc najprościej, podwyższony poziom hormonów stresu jest powiązany z agresywnym rakiem jajnika.
Związek między stresem a rokowaniem w przypadku raka jajnika nie jest nowy. Poprzednie prace Guillermo i współpracowników wykazały, że norepinefryna, katecholamina wywołana stresem, aktywuje szlak przeżycia Src w komórkach raka jajnika.1Stwierdzono również, że katecholaminy zwiększają poziom prostaglandyny E2 w komórkach raka jajnika, prowadząc do stanu zapalnego, który z kolei napędza proliferację nowotworu i przerzuty.2
Ponadto Lutgendorf i in. odkryli, że u pacjentów z depresją, przewlekłym stresem i niskim wsparciem społecznym występuje zwiększona aktywność metaloproteinazy macierzy 9 (MMP-9) w makrofagach związanych z nowotworem.3Ekspresja MMP-9 jest powiązana ze zwiększoną proliferacją nowotworu i przerzutami. Ponadto norepinefryna i kortyzol bezpośrednio zwiększają produkcję MMP-9 przez makrofagi. Sood i in. wykazali, że noradrenalina w stężeniach zgodnych z obserwowanymi w sytuacjach stresu psychospołecznego zwiększała inwazyjność komórek raka jajnika in vitro od 89% do 198%.4Blokowanie receptorów β-adrenergicznych przez antagonistę β-adrenergicznego, propranolol, znosi ten efekt, wykazano niedawno klinicznie w przypadku okołooperacyjnego stosowania propranololu, co skutkuje zmniejszeniem masy guza (mierzonej antygenem raka [CA] 125).5
Chociaż mechanizmy leżące u podstaw związku między hormonami stresu a rokowaniem w przypadku raka jajnika są obecnie dobrze wyjaśnione, kliniczne implikacje tego związku nie są w pełni poznane. Mówiąc najprościej, podwyższony poziom hormonów stresu jest powiązany z agresywnym rakiem jajnika. Większość kobiet, u których zdiagnozowano raka jajnika, reaguje na leczenie chirurgiczne pierwszego rzutu i chemioterapię; jednakże późniejszy nawrót zagraża przeżyciu. Dlatego istotna jest ocena trwającego stresu psychospołecznego u kobiet, u których zdiagnozowano raka jajnika. Oprócz bezpośrednich zapytań wskazany jest obiektywny pomiar kortyzolu za pomocą 4-punktowego testu kortyzolu lub jednorazowej próbki kortyzolu przed snem. Zmienione rytmy dobowe, zwłaszcza podwyższony poziom kortyzolu w nocy, spłaszczony dobowy poziom kortyzolu i zmniejszona zmienność kortyzolu, są powiązane z gorszym przeżyciem całkowitym u kobiet chorych na raka jajnika.6
Ponadto u kobiet chorych na raka jajnika wyższy poziom kortyzolu w nocy wiąże się ze zmęczeniem i depresją autonomiczną (niski poziom energii, apatia, wycofanie społeczne i nadmierna senność).7Dlatego obecność tych objawów fizycznych i psychicznych powinna skłonić do zbadania zaburzeń osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), a zwłaszcza nocnego kortyzolu.
Warto zauważyć, że dobowe rozregulowanie poziomu kortyzolu u pacjentów chorych na raka niekoniecznie jest spowodowane zwiększoną wrażliwością na stres per se, ale może wynikać z upośledzonego hamowania sprzężenia zwrotnego osi HPA, wpływając raczej na odporność niż na responsywność. Co więcej, zaburzenia snu spowodowane rozregulowaniem kortyzolu mogą prowadzić do nadmiernej regulacji wielu szlaków zapalnych, co prowadzi do progresji choroby.8
Ocena jest najbardziej istotna, gdy prowadzi do konkretnych interwencji terapeutycznych. W przypadku stwierdzenia podwyższonego poziomu kortyzolu i/lub dysfunkcji osi HPA u pacjentki z rakiem jajnika, uzasadnione są interwencje mające na celu przywrócenie rytmów dobowych HPA. Naturalnie, praktyka naturopatyczna koncentruje się na stosowaniu adaptogenów ziołowych. Większość adaptogenów zwiększa poziom hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i kortyzolu po jednorazowym podaniu w dużej dawce oraz normalizuje ACTH i kortyzol przy długotrwałym podawaniu i podawaniu przed czynnikami stresogennymi.9.10Kluczowym mechanizmem działania adaptogenów jest przywrócenie wrażliwości podwzgórza i przysadki mózgowej na negatywne sprzężenie zwrotne kortyzolu, zmniejszając w ten sposób poziom kortyzolu w nocy.11Rośliny adaptogenne, npEleutherococcus senticosus(żeń-szeń syberyjski),Korzeń róży(Rhodiola),Withania ospała(Ashwaganda) iSanktuarium Ocimum(Święty Bazyli) to tylko niektóre z wielu, które należy wziąć pod uwagę.
Wsparcie społeczne jest również kluczowe dla obniżenia poziomu katecholamin stresowych. Niskie wsparcie społeczne, któremu towarzyszą objawy depresyjne, wiąże się ze zwiększonym stężeniem noradrenaliny w guzie. I odwrotnie, u pacjentek z rakiem jajnika, u których poziom postrzeganego wsparcia społecznego jest wyższy, występuje niższy poziom cytokin zapalnych, w tym interleukiny (IL)-6, niższy poziom MMP-9 i zwiększona liczba limfocytów naciekających nowotwór.12Nic dziwnego, że większe więzi społeczne wiążą się z niższym prawdopodobieństwem śmierci (HR: 0,87; 95% CI: 0,77–0,98;P=,018) u pacjentek z rakiem jajnika.13
Ekscytujące odkrycie związane ze zmniejszeniem guza noradrenaliny u pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika dotyczy dobrego samopoczucia. Dobrostan eudajmoniczny opisuje doświadczanie głębszego sensu życia, poczucie spełnienia własnego potencjału i głęboką samoakceptację. W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym przez Davisa i in. Dobre samopoczucie eudajmoniczne było powiązane z niższym poziomem noradrenaliny w guzie, niezależnie od pozytywnego afektu i stresu psychicznego.14Wyniki te sugerują, że głębsze poczucie dobrego samopoczucia może być bardziej fizjologicznie ochronne u pacjentek z rakiem jajnika niż pozytywne lub po prostu wolne od stresu. Interwencje, które szczególnie wspierają eudajmoniczny dobrostan, takie jak interwencje uważności, psychologia pozytywna i praktyki wdzięczności, mogą mieć głębokie skutki fizjologiczne.
Wreszcie, przywrócenie optymalnej rytmu dobowego osi HPA w celu zmniejszenia podwyższonego nocnego poziomu kortyzolu jest bezpośrednią drogą do modulowania działania hormonów stresu i rokowania w przypadku raka jajnika. Głównym regulatorem rytmu dobowego jest melatonina, na którą wpływa cykl światło-ciemność. Światło nocne i wynikające z niego zakłócenia w produkcji melatoniny mają zatem głęboki wpływ na rozłączenie rytmu dobowego.piętnaścieOprócz zaciemnienia otoczenia w nocy, egzogenna suplementacja melatoniny w nocy może ułatwić przywrócenie rytmu dobowego.16
[Zobacz artykuł w tym numerze na temat biwakowania jako sposobu na zresetowanie produkcji melatoniny.]
Ogólnie rzecz biorąc, dowody potwierdzające związek między podwyższonym poziomem hormonów stresu a gorszym rokowaniem w przypadku raka jajnika stają się coraz wyraźniejsze. Interwencje zmniejszające poziom noradrenaliny i kortyzolu zasługują na miejsce w integracyjnym standardzie opieki nad kobietami, u których zdiagnozowano raka jajnika.