Stresshormoner og prognose for eggstokkreft

Forhold

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. Høy glukokortikoidreseptoruttrykk forutsier kort progresjonsfri overlevelse i kreft i eggstokkene [publisert online foran trykket 26. april 2017].Gynekologisk onkologi. 2017.

Studiedesign

Retrospektiv gjennomgang

Læringsmål

For å bestemme assosiasjonen mellom tumorglukokortikoidreseptor (GR) uttrykk og kliniske egenskaper, progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) hos pasienter med eggstokkreft.

Deltager

Pasientpopulasjonen besto av 481 kvinner med eggstokkreft behandlet mellom 1995 og 2010 og 4 pasienter med godartede ovariesykdommer. Glukokortikoidreseptoruttrykk ble analysert ved bruk av vevsmikroarrays av eggstokkprøver samlet på tidspunktet for cytoreduktiv kirurgi. Av disse tilfellene fokuserte analysen på 341 prøver fra pasienter som gjennomgikk debulkingskirurgi før de startet cellegift og hadde fullstendige kliniske oppfølgingsdata. Median alder var 59 år (rekkevidde, 24–89 år), og flertallet av svulster (70,9%) var serøse karsinomer. De fleste (91,2%) svulster var høy grad (grad 2 eller 3) og avansert stadium (International Federation of Gynecology and Obstetrics [Figo] III eller IV) (71,8%).

Målparametere

GR -uttrykk ble korrelert med tumorhistologi, tumorklasse, tumorstadium, PFS og OS.

Nøkkelinnsikt

Høyt GR -uttrykk (definert som over 1% tumorceller med 2+ eller 3+ intensitetsfarging) var til stede i 39% av svulstene; Den høyeste utbredelsen var i serøse svulster og de laveste i endometrioidsvulster. Videre korrelerte høyt GR -uttrykk med høyere grad (P<0,001) og avansert stadium ved diagnose (P= 0,037 tidlig mot avansert). Høyt GR-uttrykk var assosiert med en 66% økt risiko for sykdomsprogresjon (fareforhold [HR] = 1,66; 95% konfidensintervall [CI] = 1,29-2,14) og 15 måneder kortere median PFS sammenlignet med svulster med lavt GR-uttrykk (20,4 mot 36,0 måneder,P<0,001). Det var ingen signifikant forskjell i OS etter GR -uttrykk.

Mangelen på tilknytning til OS kan ha blitt tilslørt av det faktum at det bare var en svak sammenheng mellom GR-uttrykk og avansert høykvalitets serøs kreft-den mest dominerende undergruppen i studien. Til slutt, i en multivariat analyse, var høyt GR-uttrykk en uavhengig prediktor for PFS (HR = 1,41; 95% KI 1,08-1,84,P= 0,012).

Øv implikasjoner

Denne studien gir ytterligere bevis på en kobling mellom glukokortikoider og prognose i eggstokkene. I denne studien var GR -uttrykk positivt korrelert med attributter for aggressiv tumoratferd (grad og stadium) og, ikke overraskende, med PFS. GR er en nukleær hormonreseptor aktivert av endogen kortisol og syntetiske glukokortikoider. Tumorceller med større GR -ekspresjon er derfor mer utsatt for effekten av hyperkortisolemi, en fysiologisk tilstand assosiert med langvarig og/eller alvorlig fysisk og psykososial stress. Implikasjonen av denne assosiasjonen antyder at stress kan drive mer aggressive undertyper av kreft i eggstokkene.

Enkelt sagt er forhøyede stresshormoner knyttet til aggressiv eggstokkreft.

Forbindelsen mellom stress og prognose for eggstokkreft er ikke ny. Tidligere arbeid av Guillermo og kolleger fant at noradrenalin, et stressindusert katekolamin, aktiverer SRC-overlevelsesveien i kreftceller i eggstokkene.¹Det har også vist seg at katekolaminer øker prostaglandin E2 -nivåer i kreftceller i eggstokkene, noe som fører til betennelse, som igjen driver tumorproliferasjon og metastase.²

Videre har Lutgendorf et al. fant at pasienter med depresjon, kronisk stress og lav sosial støtte har økt matriksmetalloproteinase-9 (MMP-9) i tumorassosierte makrofager.³Ekspresjon av MMP-9 er assosiert med økt tumorproliferasjon og metastase. Videre forbedrer noradrenalin og kortisol direkte makrofagproduksjon av MMP-9. Sood et al. demonstrerte at noradrenalin, ved konsentrasjoner som er kompatible med de som ble observert i situasjoner med psykososial stress, økte in vitro -invasiviteten til eggstokkreftceller med 89% til 198%.⁴Blokkering av B-adrenerge reseptorer av den B-adrenerge antagonistproanolol avskyr denne effekten, som nylig ble demonstrert klinisk med perioperativ bruk av propranolol, noe som resulterte i redusert tumorbelastning (målt ved kreftantigen [CA] 125).⁵

Mens mekanismene som ligger til grunn for sammenhengen mellom stresshormoner og prognose for eggstokkreft nå er godt belyst, gjenstår de kliniske implikasjonene av denne assosiasjonen å være fullstendig forstått. Enkelt sagt er forhøyede stresshormoner knyttet til aggressiv eggstokkreft. De fleste kvinner diagnostisert med kreft i eggstokkene reagerer på førstelinjekirurgi og cellegift; Imidlertid påfølgende tilbakefall kompromitterer overlevelse. Derfor er det viktig å vurdere pågående psykososial stress hos kvinner som er diagnostisert med kreft i eggstokkene. I tillegg til direkte spørsmål, objektiv kortisolmåling med en 4-punkts kortisol-test eller en engangs kortisolprøve før leggetid er indikert. Endrede døgnrytmer, spesielt forhøyet nattlig kortisol, flatet daglig kortisol og redusert kortisolvariabilitet er hver assosiert med dårligere overlevelse hos kvinner med eggstokkreft.⁶

I tillegg, hos kvinner med kreft i eggstokkene, er høyere nattlige kortisolnivåer assosiert med tretthet og autonom depresjon (lav energi, apati, sosial tilbaketrekning og hypersomnia).⁷Derfor bør tilstedeværelsen av disse fysiske og psykologiske symptomene utløse en undersøkelse av den nedsatte hypothalamiske hypofyse-binyre (HPA) -aksen og spesielt nattlig kortisol.

Det er ikke nødvendigvis nødvendigvis på grunn av økt stressfølsomhet per se, men kan være på grunn av økt stressfølsomhet per se, men kan skyldes nedsatt hpa -aksen tilbakemeldingsinhibering, noe som påvirker motstandskraften snarere enn respons. Videre kan søvnforstyrrelse på grunn av kortisoldysregulering føre til oppregulering av mange inflammatoriske veier, noe som fører til sykdomsprogresjon.⁸

Vurdering er mest relevant når det fører til spesifikke behandlingsintervensjoner. Hvis forhøyede kortisolnivåer og/eller HPA -akse dysfunksjon identifiseres i en pasient med kreft i eggstokkene, er intervensjoner for å gjenopprette HPA døgnrytmer godt garantert. Naturligvis er fokuset for naturopatisk praksis bruk av urte adaptogener. De fleste adaptogener øker adrenokortikotropisk hormon (ACTH) og kortisol med enkelt, høydoseadministrasjon og normaliserer ACTH og kortisol med langsiktig administrering og når de administreres før stressorer.^9.10En nøkkelmekanisme for adaptogener er å gjenopprette følsomheten til hypothalamus og hypofysen til negativ tilbakemelding av kortisol, og dermed redusere kortisol om natten.¹¹Adaptogene planter somEleutherococcus senticosus(Sibirsk ginseng),Roseroot(Rhodiola),Withania somnifera(Ashwaganda) ogOcimum Sanctuary(Holy Basil) er noen få av mange å vurdere.

Sosial støtte er også avgjørende for å senke stresskatekolaminer. Lav sosial støtte ledsaget av depressive symptomer er assosiert med økte intratumorale noradrenalinnivåer. Motsatt har eggstokkreftpasienter med høyere nivåer av opplevd sosial støtte lavere inflammatoriske cytokiner, inkludert interleukin (IL) -6, lavere MMP-9, og økte tumorinfiltrerende lymfocytter.¹²Ikke overraskende er større sosial forbindelse assosiert med lavere sannsynlighet for død (HR: 0,87; 95% KI: 0,77-0,98;P= .018) hos pasienter med eggstokkreft.¹³

Et spennende funn assosiert med noradrenalin tumorreduksjon hos pasienter med epitelial eggstokkreft angår eudaimonisk velvære. Eudaimonic velvære beskriver å oppleve en dypere betydning i livet, en følelse av oppfyllelse av ens potensial og en dyp selvaksept. I en observasjonsstudie av Davis et al. Eudaimonisk velvære var assosiert med lavere tumor noradrenalin uavhengig av positiv påvirkning og psykologisk lidelse.¹⁴Disse resultatene antyder at en dypere følelse av velvære kan være mer fysiologisk beskyttende hos pasienter med kreft i eggstokkene enn å være positive eller bare stressfrie. Intervensjoner som spesifikt støtter eudaimonisk velvære, som mindfulness-intervensjoner, positiv psykologi og takknemlighetspraksis, kan ha dyptgripende fysiologiske effekter.

Til slutt er det å gjenopprette optimal diurnal rytmisitet av HPA -aksen for å redusere forhøyede nattlige kortisolnivåer en direkte rute for å modulere effekten av stresshormoner og prognose for eggstokkreft. Hovedregulatoren for døgnrytme er melatonin, som i seg selv er påvirket av den lysmørke syklusen. Nattlys og den resulterende forstyrrelsen av melatoninproduksjonen har derfor en dyp frakoblingseffekt på døgnetid.^femtenI tillegg til å mørkne nattemiljøet, kan eksogent tilskudd av melatonin om natten lette restaureringen av døgn timing.¹⁶

[Se artikkelen i denne utgaven om camping som en måte å tilbakestille melatoninproduksjon.]

Totalt sett blir bevis som støtter en kobling mellom forhøyede stresshormoner og en dårligere prognose for kreft i eggstokkene tydeligere. Intervensjoner for å redusere noradrenalin og kortisol fortjener en plass i den integrerende standarden for omsorg for kvinner som er diagnostisert med kreft i eggstokkene.