Stresshormonen en prognose van eierstokkanker

Relatie

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. Hoge glucocorticoïdreceptorexpressie voorspelt een korte progressievrije overleving bij eierstokkanker [online gepubliceerd voorafgaand aan de druk op 26 april 2017].Gynaecologische oncologie. 2017.

Studie ontwerp

Retrospectieve beoordeling

Leerdoelen

Om het verband te bepalen tussen de expressie van de tumorglucocorticoïdreceptor (GR) en klinische kenmerken, progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) bij patiënten met eierstokkanker.

Deelnemer

De patiëntenpopulatie bestond uit 481 vrouwen met eierstokkanker die tussen 1995 en 2010 werden behandeld, en 4 patiënten met goedaardige eierstokziekten. De expressie van de glucocorticoïdreceptor werd geanalyseerd met behulp van weefselmicroarrays van ovariummonsters verzameld ten tijde van cytoreductieve chirurgie. Van deze gevallen concentreerde de analyse zich op 341 monsters van patiënten die een debulking-operatie ondergingen voordat zij met chemotherapie begonnen en over volledige klinische follow-upgegevens beschikten. De mediane leeftijd was 59 jaar (bereik: 24-89 jaar) en de meerderheid van de tumoren (70,9%) waren sereuze carcinomen. De meeste (91,2%) tumoren waren hooggradig (graad 2 of 3) en gevorderd stadium (International Federation of Gynecology and Obstetrics [FIGO] III of IV) (71,8%).

Doelparameters

GR-expressie was gecorreleerd met tumorhistologie, tumorgraad, tumorstadium, PFS en OS.

Belangrijkste inzichten

Hoge GR-expressie (gedefinieerd als meer dan 1% tumorcellen met 2+ of 3+ intensiteitskleuring) was aanwezig in 39% van de tumoren; de hoogste prevalentie was bij sereuze tumoren en de laagste bij endometrioïde tumoren. Bovendien correleerde hoge GR-expressie met hogere kwaliteit (P<0,001) en vergevorderd stadium bij diagnose (P=0,037 vroeg vs. gevorderd). Hoge GR-expressie ging gepaard met een 66% verhoogd risico op ziekteprogressie (hazard ratio [HR]=1,66; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI]=1,29-2,14) en 15 maanden kortere mediane PFS vergeleken met tumoren met lage GR-expressie (20,4 vs. 36,0 maanden;P<0,001). Er was geen significant verschil in OS na GR-expressie.

Het gebrek aan associatie met OS kan overschaduwd zijn door het feit dat er slechts een zwakke associatie was tussen GR-expressie en gevorderde hoogwaardige sereuze kanker – de meest overheersende subgroep in het onderzoek. Ten slotte was een hoge GR-expressie in een multivariate analyse een onafhankelijke voorspeller van PFS (HR = 1,41; 95% BI 1,08-1,84,P=0,012).

Oefen implicaties

Deze studie levert verder bewijs voor een verband tussen glucocorticoïden en de prognose van eierstokkanker. In deze studie was GR-expressie positief gecorreleerd met kenmerken van agressief tumorgedrag (graad en stadium) en, niet verrassend, met PFS. De GR is een nucleaire hormoonreceptor die wordt geactiveerd door endogeen cortisol en synthetische glucocorticoïden. Tumorcellen met een grotere GR-expressie zijn daarom gevoeliger voor de effecten van hypercortisolemia, een fysiologische aandoening die gepaard gaat met langdurige en/of ernstige fysieke en psychosociale stress. De implicatie van deze associatie suggereert dat stress agressievere subtypes van eierstokkanker kan veroorzaken.

Simpel gezegd: verhoogde stresshormonen zijn gekoppeld aan agressieve eierstokkanker.

Het verband tussen stress en de prognose van eierstokkanker is niet nieuw. Uit eerder werk van Guillermo en collega's bleek dat noradrenaline, een door stress geïnduceerde catecholamine, de Src-overlevingsroute in eierstokkankercellen activeert.¹Er is ook gevonden dat catecholamines de prostaglandine E2-spiegels in eierstokkankercellen verhogen, wat leidt tot ontstekingen, die op hun beurt tumorproliferatie en metastase veroorzaken.²

Bovendien hebben Lutgendorf et al. ontdekte dat patiënten met depressie, chronische stress en lage sociale steun een verhoogde matrix metalloproteïnase-9 (MMP-9) hebben in tumor-geassocieerde macrofagen.³Expressie van MMP-9 wordt geassocieerd met verhoogde tumorproliferatie en metastase. Bovendien versterken noradrenaline en cortisol direct de macrofaagproductie van MMP-9. Sood et al. toonde aan dat noradrenaline, in concentraties die verenigbaar zijn met die waargenomen in situaties van psychosociale stress, de in vitro invasiviteit van eierstokkankercellen met 89% tot 198% verhoogde.⁴Blokkering van β-adrenerge receptoren door de β-adrenerge antagonist propranolol heft dit effect op, onlangs klinisch aangetoond bij perioperatief gebruik van propranolol, resulterend in een verminderde tumorlast (zoals gemeten aan de hand van kankerantigeen [CA] 125).⁵

Hoewel de mechanismen die ten grondslag liggen aan het verband tussen stresshormonen en de prognose van eierstokkanker nu goed zijn opgehelderd, moeten de klinische implicaties van dit verband nog volledig worden begrepen. Simpel gezegd: verhoogde stresshormonen zijn gekoppeld aan agressieve eierstokkanker. De meeste vrouwen bij wie eierstokkanker is vastgesteld, reageren op eerstelijnschirurgie en chemotherapie; daaropvolgende herhaling brengt echter de overleving in gevaar. Daarom is het essentieel om de aanhoudende psychosociale stress te beoordelen bij vrouwen bij wie eierstokkanker is vastgesteld. Naast directe vragen is een objectieve cortisolmeting met een 4-punts cortisoltest of een eenmalig cortisolmonster voor het slapengaan geïndiceerd. Veranderde circadiane ritmes, met name verhoogd nachtelijk cortisol, afgevlakt cortisol overdag en verminderde cortisolvariabiliteit, worden elk geassocieerd met een slechtere algehele overleving bij vrouwen met eierstokkanker.⁶

Bovendien worden bij vrouwen met eierstokkanker hogere nachtelijke cortisolspiegels geassocieerd met vermoeidheid en autonome depressie (lage energie, apathie, sociale terugtrekking en hypersomnie).⁷Daarom zou de aanwezigheid van deze fysieke en psychologische symptomen aanleiding moeten geven tot een onderzoek naar de verstoorde hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as en, in het bijzonder, het nachtelijk cortisol.

Merk op dat de dagelijkse ontregeling van cortisol bij kankerpatiënten niet noodzakelijkerwijs het gevolg is van een verhoogde stressgevoeligheid op zich, maar mogelijk te wijten is aan een verminderde remming van de HPA-asfeedback, waardoor de veerkracht eerder wordt aangetast dan de responsiviteit. Bovendien kan slaapverstoring als gevolg van ontregeling van cortisol leiden tot opregulatie van veel ontstekingsroutes, wat leidt tot ziekteprogressie.⁸

Assessment is het meest relevant wanneer het leidt tot specifieke behandelinterventies. Als bij een patiënt met eierstokkanker verhoogde cortisolspiegels en/of disfunctie van de HPA-as worden vastgesteld, zijn interventies om het circadiane ritme van HPA te helpen herstellen zeer gerechtvaardigd. Uiteraard ligt de focus van de natuurgeneeskundige praktijk op het gebruik van kruidenadaptogenen. De meeste adaptogenen verhogen het adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en cortisol bij eenmalige toediening van hoge doses en normaliseren ACTH en cortisol bij toediening op langere termijn en wanneer ze vóór stressoren worden toegediend.^9.10Een belangrijk mechanisme van adaptogenen is het herstellen van de gevoeligheid van de hypothalamus en de hypofyse voor de negatieve feedback van cortisol, waardoor het nachtelijke cortisol wordt verminderd.¹¹Adaptogene planten zoalsEleutherococcus senticosus(Siberische ginseng),Rozenwortel(Rhodiola),Withania somnifera(Ashwaganda) enOcimum-heiligdom(Heilige Basilicum) zijn enkele van de vele om te overwegen.

Sociale steun is ook cruciaal voor het verlagen van stress-catecholamines. Lage sociale steun, gepaard gaande met depressieve symptomen, wordt in verband gebracht met verhoogde intratumorale noradrenalinespiegels. Omgekeerd hebben patiënten met eierstokkanker met hogere niveaus van waargenomen sociale steun lagere inflammatoire cytokines, waaronder interleukine (IL)-6, lagere MMP-9 en verhoogde tumor-infiltrerende lymfocyten.¹²Het is niet verrassend dat een grotere sociale connectie geassocieerd is met een lagere kans op overlijden (HR: 0,87; 95% BI: 0,77-0,98;P=.018) bij patiënten met eierstokkanker.¹³

Een opwindende bevinding die verband houdt met de reductie van noradrenalinetumoren bij patiënten met epitheliale eierstokkanker betreft het eudaimonisch welzijn. Eudaimonisch welzijn beschrijft het ervaren van een diepere betekenis in het leven, een gevoel van vervulling van iemands potentieel en een diepe zelfacceptatie. In een observationeel onderzoek van Davis et al. Eudaimonisch welbevinden was geassocieerd met noradrenaline in de lagere tumoren, onafhankelijk van positief affect en psychologische problemen.¹⁴Deze resultaten suggereren dat een dieper gevoel van welzijn fysiologisch gezien meer bescherming biedt bij patiënten met eierstokkanker dan positief of eenvoudigweg stressvrij zijn. Interventies die specifiek het eudaimonisch welzijn ondersteunen, zoals mindfulness-interventies, positieve psychologie en dankbaarheidspraktijken, kunnen diepgaande fysiologische effecten hebben.

Ten slotte is het herstellen van een optimaal dagelijks ritme van de HPA-as om verhoogde nachtelijke cortisolspiegels te verminderen een directe route om de effecten van stresshormonen en de prognose van eierstokkanker te moduleren. De belangrijkste regulator van het circadiane ritme is melatonine, dat zelf wordt beïnvloed door de licht-donkercyclus. Nachtlicht en de daaruit voortvloeiende verstoring van de melatonineproductie hebben daarom een ​​diepgaand ontkoppelingseffect op de circadiane timing.^vijftienNaast het verduisteren van de nachtelijke omgeving, kan exogene suppletie van melatonine 's nachts het herstel van de circadiane timing vergemakkelijken.¹⁶

[Zie het artikel in dit nummer over kamperen als een manier om de melatonineproductie te resetten.]

Over het geheel genomen wordt het bewijs dat een verband ondersteunt tussen verhoogde stresshormonen en een slechtere prognose voor eierstokkanker steeds duidelijker. Interventies om noradrenaline en cortisol te verminderen verdienen een plaats in de integratieve zorgstandaard voor vrouwen bij wie eierstokkanker is vastgesteld.