Stresa hormoni un olnīcu vēža prognoze

Attiecības

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P u.c. Augsta glikokortikoīdu receptoru ekspresija paredz īsu dzīvildzi bez progresēšanas olnīcu vēža gadījumā [publicēts tiešsaistē pirms drukāšanas 2017. gada 26. aprīlī].Ginekoloģiskā onkoloģija. 2017. gads.

Studiju dizains

Retrospektīvs apskats

Mācību mērķi

Lai noteiktu saistību starp audzēja glikokortikoīdu receptoru (GR) ekspresiju un klīniskajām īpašībām, dzīvildzi bez progresēšanas (PFS) un kopējo dzīvildzi (OS) pacientiem ar olnīcu vēzi.

Dalībnieks

Pacientu populācija sastāvēja no 481 sievietes ar olnīcu vēzi, kas tika ārstēta no 1995. līdz 2010. gadam, un 4 pacientes ar labdabīgām olnīcu slimībām. Glikokortikoīdu receptoru ekspresija tika analizēta, izmantojot citoreduktīvās operācijas laikā savākto olnīcu paraugu audu mikroshēmas. No šiem gadījumiem analīzē galvenā uzmanība tika pievērsta 341 paraugam no pacientiem, kuriem pirms ķīmijterapijas uzsākšanas tika veikta atdalīšanas operācija un kuriem bija pilnīgi klīniskās novērošanas dati. Vidējais vecums bija 59 gadi (diapazons no 24 līdz 89 gadiem), un lielākā daļa audzēju (70, 9%) bija serozas karcinomas. Lielākā daļa (91,2%) audzēju bija augstas pakāpes (2. vai 3. pakāpe) un progresējošā stadijā (Starptautiskā ginekoloģijas un dzemdniecības federācija [FIGO] III vai IV) (71,8%).

Mērķa parametri

GR ekspresija bija saistīta ar audzēja histoloģiju, audzēja pakāpi, audzēja stadiju, PFS un OS.

Galvenās atziņas

Augsta GR ekspresija (definēta kā vairāk nekā 1% audzēja šūnu ar 2+ vai 3+ intensitātes krāsojumu) bija 39% audzēju; vislielākā izplatība bija serozos audzējos un vismazākā endometrioīdos audzējos. Turklāt augsta GR ekspresija korelēja ar augstāku pakāpi (P<0,001) un progresējošā stadijā diagnozes laikā (P=0,037 agri salīdzinājumā ar progresīviem). Augsta GR ekspresija bija saistīta ar 66% palielinātu slimības progresēšanas risku (riska attiecība [HR] = 1,66; 95% ticamības intervāls [CI] = 1,29-2,14) un par 15 mēnešiem īsāku vidējo PFS, salīdzinot ar audzējiem ar zemu GR ekspresiju (20,4 pret 36,0 mēnešiem,P<0,001). Pēc GR izteiksmes OS nebija būtiskas atšķirības.

Saiknes trūkumu ar OS, iespējams, aizēnoja fakts, ka bija tikai vāja saistība starp GR ekspresiju un progresējošu augstas pakāpes serozo vēzi - pētījuma dominējošo apakšgrupu. Visbeidzot, daudzfaktoru analīzē augsta GR ekspresija bija neatkarīgs PFS prognozētājs (HR = 1,41; 95% TI 1,08–1,84,P=0,012).

Prakses sekas

Šis pētījums sniedz papildu pierādījumus par saikni starp glikokortikoīdiem un olnīcu vēža prognozi. Šajā pētījumā GR ekspresija bija pozitīvi korelēta ar agresīvas audzēja uzvedības atribūtiem (pakāpe un stadija) un, kas nav pārsteidzoši, ar PFS. GR ir kodola hormona receptors, ko aktivizē endogēns kortizols un sintētiskie glikokortikoīdi. Tāpēc audzēja šūnas ar lielāku GR ekspresiju ir jutīgākas pret hiperkortizolēmijas ietekmi, fizioloģisku stāvokli, kas saistīts ar ilgstošu un/vai smagu fizisko un psihosociālo stresu. Šīs asociācijas sekas liecina, ka stress var izraisīt agresīvākus olnīcu vēža apakštipus.

Vienkārši sakot, paaugstināts stresa hormonu līmenis ir saistīts ar agresīvu olnīcu vēzi.

Saikne starp stresu un olnīcu vēža prognozi nav jauna. Iepriekšējais Guillermo un kolēģu darbs atklāja, ka norepinefrīns, stresa izraisīts kateholamīns, aktivizē Src izdzīvošanas ceļu olnīcu vēža šūnās.¹Ir arī konstatēts, ka kateholamīni palielina prostaglandīna E2 līmeni olnīcu vēža šūnās, izraisot iekaisumu, kas savukārt veicina audzēja proliferāciju un metastāzes.²

Turklāt Lutgendorf et al. atklāja, ka pacientiem ar depresiju, hronisku stresu un zemu sociālo atbalstu ir palielinājies matricas metaloproteināzes-9 (MMP-9) līmenis ar audzēju saistītos makrofāgos.³MMP-9 ekspresija ir saistīta ar palielinātu audzēja proliferāciju un metastāzēm. Turklāt norepinefrīns un kortizols tieši uzlabo MMP-9 makrofāgu ražošanu. Sūds et al. parādīja, ka norepinefrīns koncentrācijās, kas ir saderīgas ar tām, kas novērotas psihosociālā stresa situācijās, palielināja olnīcu vēža šūnu invazivitāti in vitro par 89% līdz 198%.⁴B-adrenerģisko receptoru bloķēšana ar b-adrenerģisko antagonistu propranololu atceļ šo efektu, kas nesen tika klīniski pierādīts ar propranolola perioperatīvu lietošanu, kā rezultātā samazinās audzēja slodze (mērot ar vēža antigēnu [CA] 125).⁵

Lai gan mehānismi, kas ir pamatā saiknei starp stresa hormoniem un olnīcu vēža prognozi, tagad ir labi noskaidroti, šīs asociācijas klīniskās sekas joprojām ir pilnībā jāizprot. Vienkārši sakot, paaugstināts stresa hormonu līmenis ir saistīts ar agresīvu olnīcu vēzi. Lielākā daļa sieviešu, kurām diagnosticēts olnīcu vēzis, reaģē uz pirmās līnijas operāciju un ķīmijterapiju; tomēr turpmāka atkārtošanās apdraud izdzīvošanu. Tāpēc ir svarīgi novērtēt pastāvīgo psihosociālo stresu sievietēm, kurām diagnosticēts olnīcu vēzis. Papildus tiešiem vaicājumiem ir norādīts objektīvs kortizola mērījums ar 4 punktu kortizola testu vai vienreizēju kortizola paraugu pirms gulētiešanas. Izmainīti diennakts ritmi, īpaši paaugstināts nakts kortizola līmenis, saplacināts diennakts kortizola līmenis un samazināta kortizola mainīgums ir saistīti ar sliktāku kopējo dzīvildzi sievietēm ar olnīcu vēzi.⁶

Turklāt sievietēm ar olnīcu vēzi augstāks nakts kortizola līmenis ir saistīts ar nogurumu un veģetatīvo depresiju (zemu enerģiju, apātiju, sociālo izstāšanos un hipersomniju).⁷Tāpēc šo fizisko un psiholoģisko simptomu klātbūtnei vajadzētu izraisīt hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass un jo īpaši nakts kortizola traucējumu izmeklēšanu.

Jāatzīmē, ka diennakts kortizola disregulācija vēža slimniekiem ne vienmēr ir saistīta ar paaugstinātu jutību pret stresu, bet var būt saistīta ar traucētu HPA ass atgriezeniskās saites kavēšanu, kas drīzāk ietekmē noturību, nevis reaģētspēju. Turklāt miega traucējumi kortizola disregulācijas dēļ var izraisīt daudzu iekaisuma ceļu regulēšanu, izraisot slimības progresēšanu.⁸

Novērtējums ir vispiemērotākais, ja tas noved pie specifiskiem ārstēšanas pasākumiem. Ja pacientei ar olnīcu vēzi tiek konstatēts paaugstināts kortizola līmenis un/vai HPA ass disfunkcija, iejaukšanās, kas palīdz atjaunot HPA diennakts ritmus, ir labi pamatota. Dabiski, ka naturopātiskās prakses uzmanības centrā ir augu adaptogēnu izmantošana. Lielākā daļa adaptogēnu palielina adrenokortikotropā hormona (AKTH) un kortizola līmeni, ievadot vienu lielu devu, un normalizē AKTH un kortizolu, ilgstoši lietojot un lietojot pirms stresa faktoriem.^9.10Galvenais adaptogēnu mehānisms ir atjaunot hipotalāmu un hipofīzes jutīgumu pret kortizola negatīvo atgriezenisko saiti, tādējādi samazinot nakts kortizola līmeni.¹¹Adaptogēni augi, piemēramEleutherococcus senticosus(Sibīrijas žeņšeņs),Rožu sakne(Rhodiola),Vitenija somnifera(Ašvaganda) unOcimuma svētnīca(Svētais Baziliks) ir daži no daudziem, kas jāņem vērā.

Sociālais atbalsts ir arī ļoti svarīgs, lai samazinātu stresa kateholamīnu līmeni. Zems sociālais atbalsts, ko pavada depresijas simptomi, ir saistīts ar paaugstinātu intratumorālo norepinefrīna līmeni. Un otrādi, olnīcu vēža pacientiem ar augstāku uztvertā sociālā atbalsta līmeni ir zemāki iekaisuma citokīni, tostarp interleikīns (IL)-6, zemāks MMP-9 un palielināts audzēju infiltrējošo limfocītu līmenis.¹²Nav pārsteidzoši, ka lielāka sociālā saikne ir saistīta ar mazāku nāves iespējamību (HR: 0,87; 95% TI: 0,77-0,98;P=.018) pacientiem ar olnīcu vēzi.¹³

Aizraujošs atklājums, kas saistīts ar norepinefrīna audzēja samazināšanos pacientiem ar epitēlija olnīcu vēzi, attiecas uz eudaimonisko labsajūtu. Eudaimoniskā labklājība raksturo dziļākas dzīves jēgas piedzīvošanu, sava potenciāla piepildījuma sajūtu un dziļu sevis pieņemšanu. Novērošanas pētījumā, ko veica Deiviss et al. Eudaimoniskā labklājība bija saistīta ar zemāku audzēja norepinefrīna līmeni neatkarīgi no pozitīvas ietekmes un psiholoģiskā stresa.¹⁴Šie rezultāti liecina, ka dziļāka labklājības sajūta pacientiem ar olnīcu vēzi var būt fizioloģiski aizsargājošāka nekā pozitīva vai vienkārši bez stresa. Intervences, kas īpaši atbalsta eudaimonisko labklājību, piemēram, apzinātības iejaukšanās, pozitīvā psiholoģija un pateicības prakse, var radīt dziļu fizioloģisku ietekmi.

Visbeidzot, HPA ass optimālā diennakts ritma atjaunošana, lai samazinātu paaugstinātu kortizola līmeni naktī, ir tiešs ceļš, lai modulētu stresa hormonu ietekmi un olnīcu vēža prognozi. Galvenais diennakts ritma regulators ir melatonīns, ko ietekmē gaismas-tumsas cikls. Tāpēc nakts gaismai un no tā izrietošajiem melatonīna ražošanas traucējumiem ir dziļa atsaistes ietekme uz diennakts laiku.^piecpadsmitPapildus nakts vides tumšināšanai melatonīna eksogēna papildināšana naktī var atvieglot diennakts laika atjaunošanu.¹⁶

[Skatiet šajā izdevumā esošo rakstu par kempingiem kā veidu, kā atiestatīt melatonīna ražošanu.]

Kopumā kļūst skaidrāki pierādījumi, kas apstiprina saikni starp paaugstinātu stresa hormonu līmeni un sliktāku olnīcu vēža prognozi. Norepinefrīna un kortizola samazināšanas pasākumi ir pelnījuši vietu integratīvajā aprūpes standartā sievietēm, kurām diagnosticēts olnīcu vēzis.