Streso hormonai ir kiaušidžių vėžio prognozė

Santykis

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P ir kt. Didelė gliukokortikoidų receptorių ekspresija prognozuoja trumpą išgyvenimą be progresavimo sergant kiaušidžių vėžiu [paskelbta internete prieš spausdinimą 2017 m. balandžio 26 d.].Ginekologinė onkologija. 2017 m.

Studijų dizainas

Retrospektyvinė apžvalga

Mokymosi tikslai

Nustatyti ryšį tarp naviko gliukokortikoidų receptorių (GR) ekspresijos ir klinikinių charakteristikų, išgyvenimo be progresavimo (PFS) ir bendro išgyvenamumo (OS) pacientams, sergantiems kiaušidžių vėžiu.

Dalyvis

Pacientų populiaciją sudarė 481 moteris, serganti kiaušidžių vėžiu, gydyta 1995–2010 m., ir 4 pacientės, sergančios gerybinėmis kiaušidžių ligomis. Gliukokortikoidų receptorių ekspresija buvo analizuojama naudojant kiaušidžių mėginių audinių mikromatricas, paimtas citoredukcinės operacijos metu. Iš šių atvejų analizė buvo sutelkta į 341 mėginį iš pacientų, kuriems prieš pradedant chemoterapiją buvo atlikta pašalinimo operacija ir kurie turėjo išsamius klinikinio stebėjimo duomenis. Amžiaus mediana buvo 59 metai (diapazonas 24–89 metai), o dauguma navikų (70,9 %) buvo serozinės karcinomos. Dauguma (91,2 proc.) navikų buvo didelio laipsnio (2 ar 3 laipsnio) ir pažengusios stadijos (Tarptautinė ginekologijos ir akušerijos federacija [FIGO] III arba IV) (71,8 %).

Tiksliniai parametrai

GR ekspresija buvo koreliuojama su naviko histologija, naviko laipsniu, naviko stadija, PFS ir OS.

Pagrindinės įžvalgos

Didelė GR ekspresija (nustatyta kaip daugiau nei 1 % naviko ląstelių su 2+ arba 3+ intensyvumo dažymu) buvo 39 % navikų; didžiausias paplitimas buvo seroziniais navikais, o mažiausias – endometrioidiniais navikais. Be to, aukšta GR ekspresija koreliuoja su aukštesniu laipsniu (P<0,001) ir pažengusi diagnozės stadija (P=0,037 ankstyvas, palyginti su pažengusiu). Didelė GR ekspresija buvo susijusi su 66 % padidėjusia ligos progresavimo rizika (rizikos santykis [HR] = 1,66; 95 % pasikliautinasis intervalas [PI] = 1,29-2,14) ir 15 mėnesių trumpesne vidutine PFS, palyginti su navikais, kurių GR ekspresija buvo maža (20,4 ir 36,0 mėn.P<0,001). Po GR ekspresijos OS reikšmingo skirtumo nebuvo.

Ryšio su OS stoka galėjo būti užtemdyta dėl to, kad buvo tik silpnas ryšys tarp GR ekspresijos ir pažengusio didelio laipsnio serozinio vėžio – labiausiai vyraujančio tyrimo pogrupio. Galiausiai, atliekant daugiamatę analizę, didelė GR ekspresija buvo nepriklausomas PFS prognozuotojas (HR = 1,41; 95 % PI 1,08–1,84,P=0,012).

Praktikos pasekmės

Šis tyrimas suteikia papildomų įrodymų apie ryšį tarp gliukokortikoidų ir kiaušidžių vėžio prognozės. Šiame tyrime GR ekspresija buvo teigiamai koreliuojama su agresyvaus naviko elgesio požymiais (laipsniu ir stadija) ir, nenuostabu, su PFS. GR yra branduolinio hormono receptorius, aktyvuojamas endogeninio kortizolio ir sintetinių gliukokortikoidų. Todėl auglio ląstelės, turinčios didesnę GR ekspresiją, yra jautresnės hiperkortizolemijos, fiziologinės būklės, susijusios su ilgalaikiu ir (arba) sunkiu fiziniu ir psichosocialiniu stresu, poveikiui. Šios asociacijos reikšmė rodo, kad stresas gali paskatinti agresyvesnius kiaušidžių vėžio potipius.

Paprasčiau tariant, padidėjęs streso hormonų kiekis yra susijęs su agresyviu kiaušidžių vėžiu.

Ryšys tarp streso ir kiaušidžių vėžio prognozės nėra naujas. Ankstesnis Guillermo ir jo kolegų darbas nustatė, kad norepinefrinas, streso sukeltas katecholaminas, suaktyvina Src išgyvenimo kelią kiaušidžių vėžio ląstelėse.¹Taip pat nustatyta, kad katecholaminai padidina prostaglandinų E2 kiekį kiaušidžių vėžio ląstelėse, sukeldami uždegimą, o tai savo ruožtu skatina naviko proliferaciją ir metastazes.²

Be to, Lutgendorf ir kt. nustatė, kad pacientams, sergantiems depresija, lėtiniu stresu ir maža socialine parama, su naviku susijusiuose makrofaguose padidėjo matricos metaloproteinazės-9 (MMP-9).³MMP-9 ekspresija yra susijusi su padidėjusiu naviko proliferacija ir metastazėmis. Be to, norepinefrinas ir kortizolis tiesiogiai padidina MMP-9 makrofagų gamybą. Sood ir kt. parodė, kad norepinefrino koncentracija, atitinkanti psichosocialinio streso situacijose stebimas koncentracijas, padidino kiaušidžių vėžio ląstelių invaziškumą in vitro 89–198%.⁴B-adrenerginių receptorių blokavimas b-adrenerginiu antagonistu propranololiu panaikina šį poveikį, kuris neseniai buvo kliniškai įrodytas pooperaciniu propranololio vartojimu, todėl sumažėja naviko našta (matuojant vėžio antigenu [CA] 125).⁵

Nors mechanizmai, kuriais grindžiamas ryšys tarp streso hormonų ir kiaušidžių vėžio prognozės, dabar yra gerai išaiškinti, klinikinės šios sąsajos pasekmės dar nėra visiškai suprantamos. Paprasčiau tariant, padidėjęs streso hormonų kiekis yra susijęs su agresyviu kiaušidžių vėžiu. Dauguma moterų, kurioms diagnozuotas kiaušidžių vėžys, reaguoja į pirmosios eilės operaciją ir chemoterapiją; tačiau vėlesnis pasikartojimas kompromituoja išlikimą. Todėl labai svarbu įvertinti nuolatinį psichosocialinį stresą moterims, kurioms diagnozuotas kiaušidžių vėžys. Be tiesioginių užklausų, nurodomas objektyvus kortizolio matavimas 4 taškų kortizolio testu arba vienkartinis kortizolio mėginys prieš miegą. Pasikeitę cirkadiniai ritmai, ypač padidėjęs naktinis kortizolio kiekis, suplokštėjęs paros kortizolio kiekis ir sumažėjęs kortizolio kintamumas yra susiję su prastesniu bendru kiaušidžių vėžiu sergančių moterų išgyvenamumu.⁶

Be to, moterims, sergančioms kiaušidžių vėžiu, didesnis naktinis kortizolio kiekis yra susijęs su nuovargiu ir autonomine depresija (maža energija, apatija, socialiniu pasitraukimu ir hipersomnija).⁷Todėl šių fizinių ir psichologinių simptomų buvimas turėtų paskatinti pagumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ašies ir ypač naktinio kortizolio sutrikimo tyrimą.

Pažymėtina, kad paros kortizolio reguliavimas vėžiu sergantiems pacientams nebūtinai atsiranda dėl padidėjusio jautrumo stresui per se, bet gali būti dėl sutrikusio HPA ašies grįžtamojo ryšio slopinimo, turinčio įtakos atsparumui, o ne reagavimui. Be to, miego sutrikimas dėl kortizolio reguliavimo sutrikimo gali sukelti daugelio uždegiminių takų reguliavimą, dėl kurio liga progresuoja.⁸

Vertinimas yra aktualiausias tada, kai dėl jo reikia imtis konkrečių gydymo intervencijų. Jei pacientui, sergančiam kiaušidžių vėžiu, nustatomas padidėjęs kortizolio kiekis ir (arba) HPA ašies disfunkcija, intervencijos, padedančios atkurti HPA cirkadinį ritmą, yra pagrįstos. Natūralu, kad natūropatinės praktikos akcentas yra žolelių adaptogenų naudojimas. Dauguma adaptogenų padidina adrenokortikotropinio hormono (AKTH) ir kortizolio kiekį vartojant vieną didelę dozę ir normalizuoja AKTH bei kortizolio kiekį vartojant ilgiau ir prieš stresą sukeliančius veiksnius.^9.10Pagrindinis adaptogenų mechanizmas yra atkurti pagumburio ir hipofizės jautrumą neigiamam kortizolio grįžtamajam ryšiui, taip sumažinant naktinį kortizolio kiekį.¹¹Adaptogeniniai augalai, tokie kaipEleutherococcus senticosus(Sibiro ženšenis),Rožinė šaknis(Rhodiola),Withania somnifera(Ašvaganda) irOcimumo šventovė(Šventasis Bazilikas) yra keletas iš daugelio, į kuriuos reikia atsižvelgti.

Socialinė parama taip pat labai svarbi mažinant katecholaminų stresą. Maža socialinė parama, kurią lydi depresijos simptomai, yra susijusi su padidėjusiu intratumoriniu norepinefrino kiekiu. Ir atvirkščiai, kiaušidžių vėžiu sergančios pacientės, turinčios didesnį socialinio palaikymo lygį, turi mažiau uždegiminių citokinų, įskaitant interleukiną (IL)-6, mažesnį MMP-9 ir didesnį naviką infiltruojančių limfocitų kiekį.¹²Nenuostabu, kad didesnis socialinis ryšys siejamas su mažesne mirties tikimybe (HR: 0,87; 95 % PI: 0,77-0,98;P=.018) pacientams, sergantiems kiaušidžių vėžiu.¹³

Įdomus atradimas, susijęs su norepinefrino naviko sumažėjimu pacientams, sergantiems epitelio kiaušidžių vėžiu, yra susijęs su eudaimonine gerove. Eudaimoninė gerovė apibūdina gilesnės gyvenimo prasmės patyrimą, savo potencialo išpildymo jausmą ir gilų savęs priėmimą. Stebėjimo tyrime Davis ir kt. Eudaimoninė gerovė buvo susijusi su mažesniu naviko norepinefrino kiekiu, nepriklausomai nuo teigiamo poveikio ir psichologinio diskomforto.¹⁴Šie rezultatai rodo, kad kiaušidžių vėžiu sergančius pacientus fiziologiškai labiau apsaugo kiaušidžių vėžiu sergančių pacientų gerovės jausmas, nei teigiamas ar tiesiog be streso. Intervencijos, kurios konkrečiai palaiko eudaimoninę gerovę, pavyzdžiui, sąmoningumo intervencijos, pozityvi psichologija ir dėkingumo praktika, gali turėti didelį fiziologinį poveikį.

Galiausiai, optimalaus HPA ašies paros ritmo atkūrimas, siekiant sumažinti padidėjusį naktinio kortizolio kiekį, yra tiesioginis būdas modifikuoti streso hormonų poveikį ir kiaušidžių vėžio prognozę. Pagrindinis cirkadinio ritmo reguliatorius yra melatoninas, kurį įtakoja šviesos-tamsos ciklas. Todėl naktinė šviesa ir dėl to sutrinka melatonino gamyba turi didelį atsiejimo poveikį cirkadiniam laikui.^penkiolikaBe nakties aplinkos tamsinimo, egzogeninis melatonino papildymas naktį gali palengvinti cirkadinio laiko atkūrimą.¹⁶

[Žr. šio numerio straipsnį apie stovyklavimą kaip būdą iš naujo nustatyti melatonino gamybą.]

Apskritai, vis aiškesni įrodymai, patvirtinantys ryšį tarp padidėjusio streso hormonų kiekio ir prastesnės kiaušidžių vėžio prognozės. Intervencijos, skirtos sumažinti norepinefrino ir kortizolio kiekį, nusipelno vietos integruotame moterų, kurioms diagnozuotas kiaušidžių vėžys, priežiūros standartas.