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![Bezug Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. Eine hohe Glukokortikoidrezeptorexpression sagt ein kurzes progressionsfreies Überleben bei Eierstockkrebs voraus [published online ahead of print April 26, 2017]. Gynäkologische Onkologie. 2017. Studiendesign Retrospektive Überprüfung Lernziele Bestimmung des Zusammenhangs zwischen Tumor-Glukokortikoidrezeptor (GR)-Expression und klinischen Merkmalen, progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bei Patientinnen mit Eierstockkrebs. Teilnehmer Die Patientenpopulation bestand aus 481 Frauen mit Eierstockkrebs, die zwischen 1995 und 2010 behandelt wurden, und 4 Patientinnen mit gutartigen Eierstockerkrankungen. Die Glukokortikoidrezeptorexpression wurde anhand von Gewebemikroarrays von Eierstockproben analysiert, die zum Zeitpunkt der zytoreduktiven Operation entnommen wurden. Von diesen Fällen konzentrierte sich die Analyse …](https://natur.wiki/cache/images/SIBO-and-Anti-Inflammatories-Boswellia-Curcumin-jpg-webp-1100.webp)
Relazione
Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. Un’elevata espressione dei recettori dei glucocorticoidi predice una breve sopravvivenza libera da progressione nel cancro ovarico [pubblicato online prima della stampa il 26 aprile 2017].Oncologia ginecologica. 2017.
Progettazione dello studio
Revisione retrospettiva
Obiettivi di apprendimento
È stata determinata l'associazione tra espressione del recettore tumorale dei glucocorticoidi (GR) e caratteristiche cliniche, sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) in pazienti con cancro ovarico.
Partecipante
La popolazione di pazienti era composta da 481 donne con cancro ovarico trattate tra il 1995 e il 2010 e 4 pazienti con malattie ovariche benigne. L'espressione dei recettori dei glucocorticoidi è stata analizzata utilizzando microarray tissutali di campioni ovarici raccolti al momento dell'intervento citoriduttivo. Di questi casi, l’analisi si è concentrata su 341 campioni di pazienti sottoposti a intervento chirurgico di debulking prima di iniziare la chemioterapia e disponevano di dati di follow-up clinico completi. L'età media era di 59 anni (intervallo 24-89 anni) e la maggior parte dei tumori (70,9%) erano carcinomi sierosi. La maggior parte (91,2%) dei tumori erano di alto grado (grado 2 o 3) e in stadio avanzato (Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia [FIGO] III o IV) (71,8%).
Parametri di destinazione
L'espressione di GR era correlata all'istologia del tumore, al grado del tumore, allo stadio del tumore, alla sopravvivenza libera da progressione e all'OS.
Approfondimenti chiave
Un'elevata espressione di GR (definita come oltre l'1% di cellule tumorali con colorazione di intensità 2+ o 3+) era presente nel 39% dei tumori; la prevalenza più alta era nei tumori sierosi e la più bassa nei tumori endometrioidi. Inoltre, un’elevata espressione di GR era correlata con un grado più elevato (P<0,001) e stadio avanzato alla diagnosi (P=0,037 precoce vs avanzato). Un'elevata espressione di GR è stata associata a un aumento del rischio di progressione della malattia del 66% (hazard ratio [HR] = 1,66; intervallo di confidenza [CI] al 95% = 1,29-2,14) e una PFS mediana più breve di 15 mesi rispetto ai tumori con bassa espressione di GR (20,4 vs. 36,0 mesi,P<0,001). Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nell'OS dopo l'espressione di GR.
La mancanza di associazione con l’OS potrebbe essere stata oscurata dal fatto che esisteva solo una debole associazione tra espressione di GR e cancro sieroso avanzato di alto grado – il sottogruppo predominante nello studio. Infine, in un'analisi multivariata, un'elevata espressione di GR era un predittore indipendente di PFS (HR = 1,41; IC al 95% 1,08-1,84,P=0,012).
Implicazioni pratiche
Questo studio fornisce ulteriori prove di un legame tra glucocorticoidi e prognosi del cancro ovarico. In questo studio, l'espressione di GR era correlata positivamente con gli attributi del comportamento aggressivo del tumore (grado e stadio) e, non a caso, con la PFS. Il GR è un recettore ormonale nucleare attivato dal cortisolo endogeno e dai glucocorticoidi sintetici. Le cellule tumorali con maggiore espressione di GR sono quindi più suscettibili agli effetti dell'ipercortisolemia, una condizione fisiologica associata a stress fisico e psicosociale prolungato e/o grave. L’implicazione di questa associazione suggerisce che lo stress può portare a sottotipi più aggressivi di cancro ovarico.
In poche parole, livelli elevati di ormoni dello stress sono collegati al cancro ovarico aggressivo.
La connessione tra stress e prognosi del cancro ovarico non è nuova. Un precedente lavoro di Guillermo e colleghi aveva scoperto che la norepinefrina, una catecolamina indotta dallo stress, attiva il percorso di sopravvivenza del Src nelle cellule tumorali ovariche.1È stato anche scoperto che le catecolamine aumentano i livelli di prostaglandina E2 nelle cellule tumorali ovariche, portando all’infiammazione, che a sua volta guida la proliferazione del tumore e le metastasi.2
Inoltre, Lutgendorf et al. hanno scoperto che i pazienti con depressione, stress cronico e basso supporto sociale hanno un aumento della metalloproteinasi-9 della matrice (MMP-9) nei macrofagi associati al tumore.3L'espressione di MMP-9 è associata ad un aumento della proliferazione tumorale e delle metastasi. Inoltre, la noradrenalina e il cortisolo aumentano direttamente la produzione di MMP-9 da parte dei macrofagi. Sood et al. hanno dimostrato che la norepinefrina, a concentrazioni compatibili con quelle osservate in situazioni di stress psicosociale, aumenta l’invasività in vitro delle cellule tumorali ovariche dall’89% al 198%.4Il blocco dei recettori b-adrenergici da parte dell'antagonista b-adrenergico propranololo abolisce questo effetto, recentemente dimostrato clinicamente con l'uso perioperatorio di propranololo, con conseguente riduzione del carico tumorale (misurato dall'antigene tumorale [CA] 125).5
Mentre i meccanismi alla base dell’associazione tra ormoni dello stress e prognosi del cancro ovarico sono ormai ben chiariti, le implicazioni cliniche di questa associazione restano da comprendere appieno. In poche parole, livelli elevati di ormoni dello stress sono collegati al cancro ovarico aggressivo. La maggior parte delle donne con diagnosi di cancro ovarico risponde alla chirurgia di prima linea e alla chemioterapia; tuttavia, la successiva recidiva compromette la sopravvivenza. Pertanto, è essenziale valutare lo stress psicosociale in corso nelle donne con diagnosi di cancro ovarico. Oltre alle domande dirette, è indicata la misurazione oggettiva del cortisolo con un test del cortisolo a 4 punti o un campione di cortisolo una tantum prima di andare a dormire. Ritmi circadiani alterati, in particolare il cortisolo notturno elevato, il cortisolo diurno appiattito e la ridotta variabilità del cortisolo sono tutti associati a una sopravvivenza globale più scarsa nelle donne con cancro ovarico.6
Inoltre, nelle donne con cancro ovarico, livelli notturni più elevati di cortisolo sono associati ad affaticamento e depressione autonomica (bassa energia, apatia, ritiro sociale e ipersonnia).7Pertanto, la presenza di questi sintomi fisici e psicologici dovrebbe innescare un’indagine sull’alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e, in particolare, sul cortisolo notturno.
Da notare che la disregolazione diurna del cortisolo nei pazienti affetti da cancro non è necessariamente dovuta ad una maggiore sensibilità allo stress di per sé, ma potrebbe essere dovuta ad una compromissione dell’inibizione del feedback dell’asse HPA, che influenza la resilienza piuttosto che la reattività. Inoltre, l’interruzione del sonno dovuta alla disregolazione del cortisolo può portare alla sovraregolazione di molte vie infiammatorie, portando alla progressione della malattia.8
La valutazione è più rilevante quando porta a interventi terapeutici specifici. Se vengono identificati livelli elevati di cortisolo e/o disfunzione dell’asse HPA in una paziente con cancro ovarico, gli interventi per aiutare a ripristinare i ritmi circadiani dell’asse HPA sono ben giustificati. Naturalmente, il focus della pratica naturopatica è l’uso di adattogeni vegetali. La maggior parte degli adattogeni aumenta l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e il cortisolo con una somministrazione singola ad alte dosi e normalizza l’ACTH e il cortisolo con la somministrazione a lungo termine e quando somministrati prima di fattori di stress.9.10Un meccanismo chiave degli adattogeni è quello di ripristinare la sensibilità dell’ipotalamo e dell’ipofisi al feedback negativo del cortisolo, riducendo così il cortisolo notturno.11Piante adattogene comeEleuterococco senticosus(Ginseng siberiano),Radice di rosa(Rodiola),Withania somnifera(Ashwaganda) eSantuario dell'Ocimum(Santo Basilio) sono alcuni dei tanti da considerare.
Anche il supporto sociale è fondamentale per ridurre le catecolamine da stress. Un basso supporto sociale accompagnato da sintomi depressivi è associato ad un aumento dei livelli di norepinefrina intratumorale. Al contrario, le pazienti con cancro ovarico con livelli più elevati di supporto sociale percepito hanno citochine infiammatorie inferiori, tra cui l’interleuchina (IL)-6, MMP-9 inferiore e un aumento dei linfociti infiltranti il tumore.12Non sorprende che una maggiore connessione sociale sia associata a una minore probabilità di morte (HR: 0,87; IC 95%: 0,77-0,98;P=.018) in pazienti con cancro ovarico.13
Una scoperta entusiasmante associata alla riduzione del tumore della norepinefrina nelle pazienti con cancro epiteliale dell’ovaio riguarda il benessere eudaimonico. Il benessere eudaimonico descrive l'esperienza di un significato più profondo nella vita, una sensazione di realizzazione del proprio potenziale e una profonda accettazione di sé. In uno studio osservazionale di Davis et al. Il benessere eudaimonico era associato a una riduzione della noradrenalina tumorale indipendentemente dall’affetto positivo e dal disagio psicologico.14Questi risultati suggeriscono che un senso più profondo di benessere può essere fisiologicamente più protettivo nelle pazienti con cancro ovarico rispetto all’essere positivi o semplicemente liberi dallo stress. Gli interventi che supportano specificamente il benessere eudaimonico, come interventi di consapevolezza, psicologia positiva e pratiche di gratitudine, possono avere profondi effetti fisiologici.
Infine, il ripristino della ritmicità diurna ottimale dell’asse HPA per ridurre i livelli elevati di cortisolo notturno è una via diretta per modulare gli effetti degli ormoni dello stress e la prognosi del cancro ovarico. Il principale regolatore del ritmo circadiano è la melatonina, che a sua volta è influenzata dal ciclo luce-buio. La luce notturna e la conseguente interruzione della produzione di melatonina hanno quindi un profondo effetto disaccoppiante sui tempi circadiani.quindiciOltre a oscurare l’ambiente notturno, l’integrazione esogena di melatonina durante la notte può facilitare il ripristino dei tempi circadiani.16
[Vedi l'articolo in questo numero sul campeggio come modo per ripristinare la produzione di melatonina.]
Nel complesso, le prove a sostegno di un legame tra livelli elevati di ormoni dello stress e una prognosi peggiore per il cancro ovarico stanno diventando sempre più chiare. Gli interventi per ridurre la norepinefrina e il cortisolo meritano un posto nello standard di cura integrativo per le donne con diagnosi di cancro ovarico.