Stresszhormonok és a petefészekrák prognózisa

Kapcsolat

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P és munkatársai. A magas glükokortikoidreceptor-expresszió rövid, progressziómentes túlélést jósol a petefészekrákban [közzétéve online, 2017. április 26-án].Nőgyógyászati ​​onkológia. 2017.

Tanulmánytervezés

Retrospektív áttekintés

Tanulási célok

A tumor glükokortikoid receptor (GR) expressziója és a klinikai jellemzők, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) közötti összefüggés meghatározása petefészekrákban szenvedő betegeknél.

Résztvevő

A betegpopuláció 481 petefészekrákos, 1995 és 2010 között kezelt nőből és 4 jóindulatú petefészekbetegségben szenvedő betegből állt. A glükokortikoid receptor expressziót a citoreduktív műtét idején gyűjtött petefészekminták szöveti mikromátrixai segítségével elemeztük. Ezek közül az esetek közül az elemzés 341 olyan mintára összpontosított olyan betegektől, akiknél a kemoterápia megkezdése előtt műtéten estek át, és teljes klinikai követési adatokkal rendelkeztek. A medián életkor 59 év volt (24-89 év), és a daganatok többsége (70,9%) savós karcinóma volt. A legtöbb (91,2%) daganat magas fokozatú (2. vagy 3. fokozat) és előrehaladott stádiumú (Nőgyógyászati ​​és Szülészeti Nemzetközi Szövetség [FIGO] III vagy IV) volt (71,8%).

Célparaméterek

A GR expresszió korrelált a tumor szövettanával, a tumor fokozatával, a tumor stádiumával, a PFS-sel és az OS-sel.

Kulcsfontosságú betekintések

A daganatok 39%-ában magas GR-expresszió (a definíció szerint több mint 1% tumorsejtek 2+ vagy 3+ intenzitású festéssel) volt jelen; a legnagyobb prevalencia a savós daganatokban, a legalacsonyabb az endometrioid daganatokban volt. Ezenkívül a magas GR expresszió korrelált a magasabb fokozattal (P<0,001) és előrehaladott stádiumban a diagnózis (P=0,037 korai vs. haladó). A magas GR-expresszió a betegség progressziójának 66%-kal megnövekedett kockázatával (kockázati arány [HR]=1,66; 95%-os konfidencia intervallum [CI]=1,29-2,14) és 15 hónappal rövidebb medián PFS-sel társult az alacsony GR-expressziójú daganatokhoz képest (20,4 vs. 36,0 hónap,P<0,001). Nem volt szignifikáns különbség az operációs rendszerben a GR expresszió után.

Az OS-sel való kapcsolat hiányát elhomályosíthatta az a tény, hogy csak gyenge kapcsolat volt a GR expressziója és az előrehaladott, magas fokú savós rák – a tanulmány legdominánsabb alcsoportja – között. Végül egy többváltozós elemzésben a magas GR expresszió a PFS független előrejelzője volt (HR = 1,41; 95% CI 1,08-1,84,P=0,012).

Gyakorlati következmények

Ez a tanulmány további bizonyítékot szolgáltat a glükokortikoidok és a petefészekrák prognózisa közötti kapcsolatra. Ebben a vizsgálatban a GR expresszió pozitívan korrelált az agresszív tumor viselkedés jellemzőivel (fokozat és stádium), és nem meglepő módon a PFS-sel. A GR egy nukleáris hormon receptor, amelyet endogén kortizol és szintetikus glükokortikoidok aktiválnak. A nagyobb GR-expresszióval rendelkező daganatsejtek ezért érzékenyebbek a hiperkortizolémia hatásaira, amely egy olyan fiziológiás állapot, amely elhúzódó és/vagy súlyos fizikai és pszichoszociális stresszhez kapcsolódik. Ennek az összefüggésnek a következménye arra utal, hogy a stressz a petefészekrák agresszívebb altípusait idézheti elő.

Egyszerűen fogalmazva, az emelkedett stresszhormonok az agresszív petefészekrákhoz kapcsolódnak.

A stressz és a petefészekrák prognózisa közötti kapcsolat nem új keletű. Guillermo és munkatársai korábbi munkái azt találták, hogy a noradrenalin, egy stressz által kiváltott katekolamin, aktiválja az Src túlélési útvonalát a petefészekrák sejtekben.¹Azt is kimutatták, hogy a katekolaminok növelik a prosztaglandin E2 szintjét a petefészekrák sejtekben, ami gyulladáshoz vezet, ami viszont a tumor proliferációját és metasztázisát okozza.²

Továbbá Lutgendorf et al. azt találták, hogy a depresszióban, krónikus stresszben és alacsony szociális támogatottságban szenvedő betegeknél megemelkedett a mátrix metalloproteináz-9 (MMP-9) a tumorhoz kapcsolódó makrofágokban.³Az MMP-9 expressziója fokozott tumorproliferációval és metasztázissal jár. Ezenkívül a noradrenalin és a kortizol közvetlenül fokozza az MMP-9 makrofágok termelését. Sood et al. kimutatták, hogy a noradrenalin a pszichoszociális stresszhelyzetekben megfigyeltekkel kompatibilis koncentrációkban 89-198%-kal növelte a petefészekrák sejtek in vitro invazivitását.⁴A b-adrenerg receptorok blokkolása a b-adrenerg antagonista propranolol által megszünteti ezt a hatást, amelyet a közelmúltban klinikailag demonstráltak a propranolol perioperatív alkalmazásával, ami csökkenti a tumorterhelést (a rákos antigén [CA] 125 mérése szerint).⁵

Míg a stresszhormonok és a petefészekrák prognózisa közötti összefüggés hátterében álló mechanizmusok ma már jól tisztázottak, ennek az összefüggésnek a klinikai vonatkozásait még teljesen meg kell érteni. Egyszerűen fogalmazva, az emelkedett stresszhormonok az agresszív petefészekrákhoz kapcsolódnak. A legtöbb petefészekrákkal diagnosztizált nő reagál az első vonalbeli műtétre és kemoterápiára; a későbbi ismétlődés azonban veszélyezteti a túlélést. Ezért elengedhetetlen a petefészekrákkal diagnosztizált nők folyamatos pszichoszociális stresszének felmérése. A közvetlen lekérdezéseken kívül célszerű objektív kortizolmérés 4 pontos kortizolteszttel vagy egyszeri kortizolminta lefekvés előtt. A megváltozott cirkadián ritmus, különösen az éjszakai kortizolszint emelkedése, a napi kortizolszint ellaposodása és a kortizol-variabilitás csökkenése a petefészekrákban szenvedő nők gyengébb általános túlélésével jár.⁶

Ezenkívül a petefészekrákban szenvedő nőknél a magasabb éjszakai kortizolszint fáradtsággal és autonóm depresszióval (alacsony energia, apátia, szociális visszahúzódás és hiperszomnia) társul.⁷Ezért ezeknek a fizikai és pszichológiai tüneteknek a jelenléte a károsodott hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely és különösen az éjszakai kortizol vizsgálatát kell, hogy kiváltsa.

Megjegyzendő, hogy a rákos betegek napi kortizol-szabályozási zavara önmagában nem feltétlenül a fokozott stresszérzékenységnek köszönhető, hanem a HPA tengely visszacsatolási gátlásának károsodásának köszönhető, amely inkább a rezilienciát, mint a válaszkészséget befolyásolja. Ezenkívül a kortizol szabályozási zavara miatti alvászavar számos gyulladásos út felszabályozásához vezethet, ami a betegség progressziójához vezethet.⁸

Az értékelés akkor a legrelevánsabb, ha konkrét kezelési beavatkozásokhoz vezet. Ha petefészekrákban szenvedő betegnél emelkedett kortizolszintet és/vagy HPA-tengely diszfunkciót észlelnek, indokolt a HPA cirkadián ritmusának helyreállítását segítő beavatkozás. A természetgyógyászati ​​gyakorlat középpontjában természetesen a gyógynövény-adaptogének használata áll. A legtöbb adaptogén egyszeri, nagy dózisú beadással növeli az adrenokortikotrop hormon (ACTH) és a kortizol szintjét, és normalizálja az ACTH-t és a kortizolt hosszabb ideig tartó adagolással és stresszorok előtt adva.^9.10Az adaptogének kulcsmechanizmusa, hogy helyreállítják a hipotalamusz és az agyalapi mirigy érzékenységét a kortizol negatív visszacsatolására, ezáltal csökkentve az éjszakai kortizolszintet.¹¹Az adaptogén növények, mint plEleutherococcus senticosus(szibériai ginzeng),Rózsagyökér(Rhodiola),Withania somnifera(Ashwaganda) ésOcimum szentély(Szent Bazsalikom) néhány a sok közül, amelyeket figyelembe kell venni.

A szociális támogatás szintén kulcsfontosságú a stressz katekolaminok szintjének csökkentésében. A depressziós tünetekkel járó alacsony szociális támogatottság fokozott intratumorális noradrenalinszinttel jár. Ezzel szemben, a petefészekrákos betegeknél, akiknél magasabb az észlelt szociális támogatás, alacsonyabb a gyulladásos citokinek, köztük az interleukin (IL)-6, alacsonyabb az MMP-9, és megnövekedett a tumorba infiltráló limfociták száma.¹²Nem meglepő, hogy a nagyobb szociális kapcsolat alacsonyabb halálozási valószínűséggel jár (HR: 0,87; 95% CI: 0,77-0,98;P=.018) petefészekrákos betegeknél.¹³

Az epiteliális petefészekrákban szenvedő betegek noradrenalin-daganatának csökkentésével kapcsolatos izgalmas felfedezés az eudaimoniás jólétre vonatkozik. Az eudaimonikus jólét az élet mélyebb értelmének megtapasztalását, a benne rejlő lehetőségek kiteljesedésének érzését és a mély önelfogadást írja le. Davis és munkatársai megfigyeléses tanulmányában. Az eudaimonikus jóllét a daganatos noradrenalin alacsonyabb szintjével társult, függetlenül a pozitív hatástól és a pszichés szorongástól.¹⁴Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a petefészekrákos betegeknél a mélyebb jólét érzése fiziológiailag jobban véd, mint pozitív vagy egyszerűen stresszmentes. Azok a beavatkozások, amelyek kifejezetten az eudaimonikus jóllétet támogatják, mint például a mindfulness beavatkozások, a pozitív pszichológia és a hálagyakorlatok, mélyreható élettani hatásokkal járhatnak.

Végül, a HPA tengely optimális napi ritmusának helyreállítása az emelkedett éjszakai kortizolszint csökkentése érdekében közvetlen út a stresszhormonok hatásának és a petefészekrák prognózisának módosításához. A cirkadián ritmus fő szabályozója a melatonin, amelyet magát a fény-sötét ciklus befolyásol. Az éjszakai fény és a melatonintermelés ebből eredő megzavarása ezért mélyen szétkapcsolja a cirkadián időzítést.^tizenötAz éjszakai környezet elsötétítése mellett a melatonin éjszakai exogén kiegészítése elősegítheti a cirkadián időzítés helyreállítását.¹⁶

[Lásd ebben a számban a kempingezésről, mint a melatonintermelés visszaállításának módjáról szóló cikket.]

Összességében az emelkedett stresszhormonok és a petefészekrák rosszabb prognózisa közötti kapcsolatot alátámasztó bizonyítékok egyre világosabbak. A noradrenalin és a kortizol csökkentését célzó beavatkozások helyet érdemelnek a petefészekrákkal diagnosztizált nők integrált ellátásának standardjában.