Hormoni stresa i prognoza raka jajnika

Odnos

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. Visoka ekspresija glukokortikoidnih receptora predviđa kratki preživljavanje bez progresije u raku jajnika [objavljeno na mreži uoči tiska 26. travnja 2017.].Ginekološka onkologija. 2017.

Proučavanje dizajna

Retrospektivni pregled

Ciljevi učenja

Da bi se utvrdila povezanost između ekspresije tumora glukokortikoidnog receptora (GR) i kliničkih karakteristika, preživljavanja bez progresije (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS) u bolesnika s karcinomom jajnika.

Sudionik

Populacija bolesnika sastojala se od 481 žene s karcinomom jajnika liječenih između 1995. i 2010. i 4 bolesnika s benignim bolestima jajnika. Ekspresija glukokortikoidnih receptora analizirana je korištenjem mikroračuna uzoraka jajnika prikupljenih u vrijeme citoreduktivne kirurgije. Od ovih slučajeva, analiza se usredotočila na 341 uzorka pacijenata koji su podvrgnuti operaciji deblovanja prije početka kemoterapije i imali su potpune kliničke podatke praćenja. Srednja dob bila je 59 godina (raspon, 24–89 godina), a većina tumora (70,9%) bili su serozni karcinomi. Većina (91,2%) tumora bili su visoki stupanj (2 ili 3) i napredna faza (Međunarodna federacija ginekologije i akušerstva [Figo] III ili IV) (71,8%).

Ciljni parametri

GR ekspresija bila je u korelaciji s histologijom tumora, stupnjem tumora, stadijom tumora, PFS -om i OS -om.

Ključni uvidi

Visoka GR ekspresija (definirana kao preko 1% tumorskih stanica s obojenjem intenziteta 2+ ili 3+) bila je prisutna u 39% tumora; Najveća prevalencija bila je u seroznim tumorima, a najniža u endometrioidnim tumorima. Nadalje, visoka ekspresija GR u korelaciji s višim stupnjem (P<0,001) i uznapredovala stadija u dijagnozi (P= 0,037 rano u odnosu na napredni). Visoka ekspresija GR bila je povezana s 66% povećanim rizikom od napredovanja bolesti (omjer opasnosti [HR] = 1,66; 95% interval pouzdanosti [CI] = 1,29-2,14) i 15 mjeseci kraći srednji PFS u usporedbi s tumorima s niskom ekspresijom (20,4 u odnosu na 36,0 mjeseci,P<0,001). Nije bilo značajne razlike u OS -u nakon ekspresije GR.

Nedostatak povezanosti s OS-om možda je zatamnjen činjenicom da je postojala samo slaba povezanost između ekspresije GR i uznapredovalog visokokvalitetnog seroznog karcinoma-najvažnije podskupine u studiji. Konačno, u multivarijantnoj analizi, visoko GR ekspresija bila je neovisni prediktor PFS-a (HR = 1,41; 95% CI 1,08-1,84,P= 0,012).

Prakticirati implikacije

Ova studija pruža daljnje dokaze o povezanosti glukokortikoida i prognoze raka jajnika. U ovom istraživanju, ekspresija GR bila je pozitivno povezana s atributima agresivnog ponašanja tumora (stupnja i stadija) i, ne iznenađujuće, s PFS -om. GR je receptor nuklearnog hormona aktiviran endogenim kortizolom i sintetičkim glukokortikoidima. Tumorske stanice s većom ekspresijom GR stoga su osjetljivije na učinke hiperkortizolemije, fiziološkog stanja povezanog s produljenim i/ili teškim fizičkim i psihosocijalnim stresom. Implikacija ove udruge sugerira da stres može pokrenuti agresivnije podvrste raka jajnika.

Jednostavno rečeno, povišeni hormoni stresa povezani su s agresivnim rakom jajnika.

Veza između stresa i prognoze raka jajnika nije nova. Prethodni rad Guillerma i njegovih kolega otkrio je da norepinefrin, kateholamin izazvan stresom, aktivira put preživljavanja SRC-a u stanicama raka jajnika.¹Otkriveno je da i kateholamini povećavaju razinu prostaglandina E2 u stanicama raka jajnika, što dovodi do upale, što zauzvrat pokreće proliferaciju i metastazu tumora.²

Nadalje, Lutgendorf i sur. otkrili su da bolesnici s depresijom, kroničnim stresom i niskom socijalnom potporom povećavaju matricu metaloproteinazu-9 (MMP-9) u makrofazima povezanim s tumorima.³Ekspresija MMP-9 povezana je s povećanom proliferacijom tumora i metastazama. Nadalje, norepinefrin i kortizol izravno poboljšavaju proizvodnju makrofaga MMP-9. Sood i sur. pokazali su da norepinefrin, u koncentracijama kompatibilnim s onima opaženim u situacijama psihosocijalnog stresa, povećava in vitro invazivnost stanica karcinoma jajnika za 89% do 198%.⁴Blokiranje B-adrenergičkih receptora B-adrenergičkim antagonistom propranololom ukida ovaj učinak, nedavno je klinički pokazao perioperativnom uporabom propranolola, što je rezultiralo smanjenim opterećenjem tumora (koliko je mjereno antigenom raka [CA] 125).⁵

Iako su mehanizmi koji stoje na osnovi povezanosti između hormona stresa i prognoze raka jajnika sada dobro razjašnjeni, kliničke implikacije ove udruge ostaju u potpunosti shvaćene. Jednostavno rečeno, povišeni hormoni stresa povezani su s agresivnim rakom jajnika. Većina žena kojima je dijagnosticirana rak jajnika reagira na operaciju prve linije i kemoterapiju; Međutim, naknadni recidiv ugrožava opstanak. Stoga je ključno procijeniti stalni psihosocijalni stres kod žena kojima je dijagnosticirana rak jajnika. Pored izravnih upita, objektivno mjerenje kortizola s testom kortizola u 4 točke ili jednokratnim uzorkom kortizola prije nego što je naznačeno vrijeme spavanja. Izmijenjeni cirkadijanski ritmovi, posebno povišeni noćni kortizol, spljošteni dnevni kortizol i smanjena varijabilnost kortizola povezani su s lošijim ukupnim preživljavanjem kod žena s karcinomom jajnika.⁶

Uz to, kod žena s karcinomom jajnika veća noćna razina kortizola povezana je s umorom i autonomnom depresijom (niska energija, apatija, socijalno povlačenje i hipersomnija).⁷Stoga bi prisutnost ovih fizičkih i psiholoških simptoma trebala potaknuti istraživanje oslabljene osi hipotalamike-pituita-nadbubrežne (HPA), a posebno noćnog kortizola.

Napominjemo, dnevna disregulacija kortizola u bolesnika s karcinomom nije nužno zbog povećane osjetljivosti na stres, ali može biti posljedica oštećene inhibicije povratnih informacija o osi HPA, što utječe na otpornost, a ne na reakciju. Nadalje, poremećaj spavanja zbog disregulacije kortizola može dovesti do regulacije mnogih upalnih putova, što dovodi do napredovanja bolesti.⁸

Procjena je najrelevantnija kada dovodi do specifičnih intervencija liječenja. Ako su povišena razina kortizola i/ili disfunkcija osi HPA identificirana kod pacijenta s karcinomom jajnika, intervencije koje pomažu u vraćanju cirkadijanskih ritmova HPA su dobro opravdane. Naravno, fokus naturopatske prakse je upotreba biljnih adaptogena. Većina adaptogena povećava adrenokortikotropni hormon (ACTH) i kortizol s pojedinačnom, davanjem visokih doza i normaliziraju ACTH i kortizol s dugoročnom primjenom i kada se primjenjuje prije stresa.^9.10Ključni mehanizam adaptogena je obnavljanje osjetljivosti hipotalamusa i hipofize na negativne povratne informacije kortizola, čime se smanjuje noćni kortizol.¹¹Adaptogene biljke poputEleutherococcus senticosus(Sibirski ginseng),Roser(Rhodiola),Witnia somnifera(Ashwaganda) iSvetište Ocimuma(Sveti bosiljak) su neki od mnogih koje treba uzeti u obzir.

Socijalna podrška je također ključna za smanjenje stresa kateholamina. Niska socijalna potpora praćena depresivnim simptomima povezana je s povećanom intratumoralnom razinom norepinefrina. Suprotno tome, bolesnici s karcinomom jajnika s višom razinom percipirane socijalne potpore imaju niže upalne citokine, uključujući interleukin (IL) -6, niži MMP-9 i povećane limfocite koji infiltriraju tumor.¹²Nije iznenađujuće da je veća društvena veza povezana s nižom vjerojatnošću smrti (HR: 0,87; 95% CI: 0,77-0,98;P= .018) u bolesnika s rakom jajnika.¹³

Uzbudljivi nalaz povezan s smanjenjem norepinefrin tumora u bolesnika s epitelnim rakom jajnika odnosi se na eudaimonsko blagostanje. Eudaimonsko blagostanje opisuje doživljavanje dubljeg smisla u životu, osjećaj ispunjenja nečijeg potencijala i duboke samoprihvaćanja. U promatračkoj studiji Davis i sur. Eudaimonsko blagostanje bilo je povezano s nižim tumorskim norepinefrinom neovisnim o pozitivnom utjecaju i psihološkoj nevolji.¹⁴Ovi rezultati sugeriraju da dublji osjećaj blagostanja može biti više fiziološki zaštitnički u bolesnika s karcinomom jajnika od pozitivnog ili jednostavno bez stresa. Intervencije koje posebno podržavaju eudaimonsko blagostanje, poput intervencija pažljivosti, pozitivne psihologije i prakse zahvalnosti, mogu imati duboke fiziološke učinke.

Konačno, obnavljanje optimalne dnevne ritmičnosti osi HPA radi smanjenja povišene noćne razine kortizola izravni je put do moduliranja učinaka hormona stresa i prognoze raka jajnika. Glavni regulator cirkadijanskog ritma je melatonin, na koji sam pod utjecajem ciklusa svjetlosnog tamnog. Noćno svjetlo i rezultirajući poremećaj proizvodnje melatonina stoga imaju dubok učinak odvajanja na cirkadijansko vrijeme.^petnaestOsim zatamnjenja noćnog okruženja, egzogena suplementacija melatonina noću može olakšati obnavljanje cirkadijanskog vremena.¹⁶

[Pogledajte članak u ovom broju na kampiranju kao način resetiranja proizvodnje melatonina.]

Općenito, dokazi koji podržavaju vezu između povišenih hormona stresa i lošije prognoze raka jajnika postaju jasniji. Intervencije za smanjenje norepinefrina i kortizola zaslužuju mjesto u integrativnom standardu skrbi za žene dijagnosticirane rak jajnika.