Hormones de stress et prévisions de cancer de l'ovaire

Relation

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P et al. Une expression élevée des récepteurs des glucocorticoïdes prédit une courte survie sans progression dans le cancer de l'ovaire [publié en ligne avant impression le 26 avril 2017].Oncologie gynécologique. 2017.

Conception de l'étude

Revue rétrospective

Objectifs d'apprentissage

Détermination du lien entre l'expression du récepteur tumoral-glucocorticoïde (GR) et les caractéristiques cliniques, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) chez les patients atteints d'un cancer de l'ovaire.

Participant

La population de patients était composée de 481 femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire traitées entre 1995 et 2010 et 4 patients atteints de maladies ovariennes bénignes. L'expression des récepteurs des glucocorticoïdes a été analysée par des migrons tissulaires à partir d'échantillons ovariens, qui ont été prélevés à partir du moment de l'opération cytoréductive. À partir de ces cas, l'analyse s'est concentrée sur 341 répétitions de patients qui ont subi une opération de débulking avant le début de la chimiothérapie et disposaient de données de suivi clinique complètes. L'âge moyen était de 59 ans (zone de 24 à 89 ans) et la majorité des tumeurs (70,9%) étaient des carcinomes séreux. La plupart des tumeurs (91,2%) étaient fortement (grade 2 ou 3) et au stade avancé (Fédération internationale de la gynécologie et de l'obstétrique [Figo] III ou IV) (71,8%).

Paramètre cible

L'expression de GR était corrélée à l'histologie de la tumeur, au grade de la tumeur, au stade de la tumeur, à la SSP et à la SG.

Connaissances importantes

Une expression élevée de GR (définie comme plus de 1 % de cellules tumorales avec une coloration d'intensité 2+ ou 3+) était présente dans 39 % des tumeurs ; la prévalence la plus élevée concernait les tumeurs séreuses et la plus faible, les tumeurs endométrioïdes. De plus, une expression élevée de GR était corrélée à un grade plus élevé (P.<0,001) et stade avancé du diagnostic (P.=0,037 précoce vs avancé). Une expression élevée de GR était associée à un risque accru de progression de la maladie de 66 % (hazard ratio [HR] = 1,66 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % = 1,29-2,14) et à une SSP médiane plus courte de 15 mois par rapport aux tumeurs avec une faible expression de GR (20,4 contre 36,0 mois,P<0,001). Il n'y avait pas de différence significative dans la SG après l'expression de GR.

L'absence d'association avec la SG peut avoir été déguisée par le fait qu'il n'y avait qu'une faible association entre l'expression GR et le cancer séreux avancé de haut grade - le sous-groupe dominant dans l'étude. Enfin, dans une analyse multivariée, l'expression élevée de GR était un prédicteur indépendant de la SSP (HR = 1,41; IC à 95% 1,08-1,84,P=0,012).

Implications sur la pratique

Cette étude fournit des preuves supplémentaires d'un lien entre les glucocorticoïdes et le pronostic du cancer de l'ovaire. Dans cette étude, l’expression de GR était positivement corrélée aux attributs du comportement agressif de la tumeur (grade et stade) et, sans surprise, à la SSP. Le GR est un récepteur hormonal nucléaire activé par le cortisol endogène et les glucocorticoïdes synthétiques. Les cellules tumorales avec une plus grande expression de GR sont donc plus sensibles aux effets de l’hypercortisolémie, un état physiologique associé à un stress physique et psychosocial prolongé et/ou sévère. L’implication de cette association suggère que le stress pourrait entraîner des sous-types plus agressifs de cancer de l’ovaire.

En termes simples, des hormones de stress accrues sont associées à un cancer de l'ovaire agressif.

Le lien entre le stress et la prévision du cancer de l'ovaire n'est pas nouveau. Des travaux antérieurs de Guillermo et des collègues ont constaté que la noradrénaline, une catécholamine induite par le stress, active le chemin de survie SRC dans les cellules cancéreuses de l'ovaire.¹Il a également été démontré que les catécholamines augmentent les niveaux de prostaglandine E2 dans les cellules cancéreuses de l’ovaire, entraînant une inflammation qui, à son tour, entraîne la prolifération tumorale et les métastases.²

De plus, Lutgendorf et al. C'est que les patients souffrant de dépression, de stress chronique et de faible soutien social ont une métalloprotéinase matrice accrue-9 (MMP-9) dans les macrophages associés à la tumeur.³L'expression de MMP-9 est associée à une prolifération tumorale et à des métastases accrues. De plus, la noradrénaline et le cortisol améliorent directement la production de macrophages de MMP-9. Sood et coll. ont démontré que la norépinéphrine, à des concentrations compatibles avec celles observées dans des situations de stress psychosocial, augmentait le caractère invasif in vitro des cellules cancéreuses de l'ovaire de 89 % à 198 %.⁴Le blocage des récepteurs B-adrénergiques par les antagonistes B-adrénergènes propranolol révèle cet effet, qui a récemment été montré cliniquement dans l'utilisation périopératoire du propranolol, ce qui conduit à une charge tumorale réduite (mesurée par le cancer [environ] 125).⁵

Bien que les mécanismes sous-jacents à l’association entre les hormones du stress et le pronostic du cancer de l’ovaire soient désormais bien élucidés, les implications cliniques de cette association restent à comprendre. En termes simples, des hormones de stress élevées sont liées au cancer de l’ovaire agressif. La plupart des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire réagissent à la chirurgie et à la chimiothérapie de première intention ; cependant, une récidive ultérieure compromet la survie. Il est donc essentiel d’évaluer le stress psychosocial persistant chez les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire. En plus des requêtes directes, une mesure objective du cortisol avec un test de cortisol en 4 points ou un échantillon unique de cortisol avant le coucher est indiquée. Des rythmes circadiens altérés, un cortisol nocturne particulièrement élevé, un cortisol diurne aplati et une variabilité réduite du cortisol sont chacun associés à une survie globale plus faible chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire.⁶

De plus, chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire, des taux nocturnes plus élevés de cortisol sont associés à la fatigue et à la dépression autonome (faible énergie, apathie, retrait social et hypersomnie).⁷La présence de ces symptômes physiques et psychologiques doit donc déclencher une investigation sur l’altération de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) et en particulier sur le cortisol nocturne.

Il est à noter que la dérégulation du cortisol pendant la journée de cancer n'est pas nécessairement due à une sensibilité accrue au stress en soi, mais peut être attribuée à une altération de l'inhibition de la rétroaction de l'axe HPA, ce qui altère la résilience que la réaction. De plus, un trouble du sommeil peut conduire à une régulation élevée de nombreux chemins d'inflammation en raison d'une dérégulation du cortisol, ce qui conduit à la progression de la maladie.⁸

L’évaluation est plus pertinente lorsqu’elle conduit à des interventions thérapeutiques spécifiques. Si des taux élevés de cortisol et/ou un dysfonctionnement de l’axe HPA sont identifiés chez une patiente atteinte d’un cancer de l’ovaire, des interventions visant à restaurer les rythmes circadiens HPA sont bien justifiées. Naturellement, la pratique naturopathique se concentre sur l’utilisation d’adaptogènes à base de plantes. La plupart des adaptogènes augmentent l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et le cortisol avec une administration unique à forte dose et normalisent l'ACTH et le cortisol avec une administration à plus long terme et lorsqu'ils sont administrés avant les facteurs de stress.^9.10Un mécanisme clé des adaptogènes est de restaurer la sensibilité de l’hypothalamus et de l’hypophyse à la rétroaction négative du cortisol, réduisant ainsi le cortisol nocturne.¹¹Les plantes adaptogènes telles queEleutherococcus senticosus(ginseng sibérien),Racine de rose(Rhodiole),Withania somnifera(Ashwaganda) etSanctuaire d'Ocimum(Saint Basilic) sont quelques-uns parmi tant d’autres à considérer.

Le soutien social est également crucial pour réduire les catécholamines du stress. Un faible soutien social accompagné de symptômes dépressifs est associé à une augmentation des taux de noradrénaline intratumorale. À l’inverse, les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire ayant des niveaux plus élevés de soutien social perçu ont des cytokines inflammatoires plus faibles, notamment l’interleukine (IL)-6, une MMP-9 inférieure et une augmentation des lymphocytes infiltrant les tumeurs.¹²Sans surprise, un plus grand lien social est associé à une probabilité plus faible de décès (HR : 0,87 ; IC à 95 % : 0,77-0,98 ;P.= 0,018) chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire.¹³

Une découverte passionnante associée à la réduction des tumeurs à la norépinéphrine chez les patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire concerne le bien-être eudémonique. Le bien-être eudémonique décrit l'expérience d'un sens plus profond à la vie, d'un sentiment d'épanouissement de son potentiel et d'une profonde acceptation de soi. Dans une étude observationnelle de Davis et al. Le bien-être eudémonique était associé à une diminution de la norépinéphrine tumorale, indépendamment de l'affect positif et de la détresse psychologique.¹⁴Ces résultats indiquent que bien plus profond chez les patients atteints d'un cancer de l'ovaire peut être plus protégé physiologiquement que d'être positif ou facile à stress. Les interventions qui soutiennent particulièrement le bien-être eudémonique, telles que les interventions de pleine conscience, la psychologie positive et les pratiques de gratitude, peuvent avoir des effets physiologiques profonds.

Enfin, restaurer la rythmicité diurne optimale de l’axe HPA pour réduire les niveaux nocturnes élevés de cortisol est une voie directe pour moduler les effets des hormones de stress et le pronostic du cancer de l’ovaire. Le principal régulateur du rythme circadien est la mélatonine, elle-même influencée par le cycle lumière-obscurité. La lumière nocturne et la perturbation de la production de mélatonine qui en résulte ont donc un profond effet de découplage sur le rythme circadien.^quinzeEn plus d’assombrir l’environnement nocturne, une supplémentation exogène en mélatonine la nuit peut faciliter la restauration du rythme circadien.¹⁶

[Voir l'article de ce numéro sur le camping comme un moyen de réinitialiser la production de mélatonine.]

Dans l’ensemble, les preuves étayant un lien entre des hormones de stress élevées et un pronostic plus sombre du cancer de l’ovaire deviennent de plus en plus claires. Les interventions visant à réduire la noradrénaline et le cortisol méritent une place dans la norme de soins intégrative pour les femmes diagnostiquées avec un cancer de l'ovaire.