Stressihormoonid ja munasarjavähi prognoos

Suhe

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P jt. Kõrge glükokortikoidi retseptori ekspressioon ennustab munasarjavähi lühikest progresseerumisvaba elulemust [avaldatud Internetis enne trükkimist 26. aprillil 2017].Günekoloogiline onkoloogia. 2017. aasta.

Õppekujundus

Retrospektiivne ülevaade

Õppeeesmärgid

Määramaks seost kasvaja glükokortikoidiretseptori (GR) ekspressiooni ja kliiniliste tunnuste, progresseerumisvaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse (OS) vahel munasarjavähiga patsientidel.

Osaleja

Patsientide populatsioon koosnes 481 munasarjavähiga naisest, keda raviti aastatel 1995–2010, ja 4 healoomuliste munasarjahaigustega patsienti. Glükokortikoidi retseptori ekspressiooni analüüsiti tsütoreduktiivse operatsiooni ajal kogutud munasarjaproovide kudede mikrokiipide abil. Nendest juhtudest keskendus analüüs 341 proovile patsientidelt, kellele tehti enne keemiaravi alustamist debuleerimisoperatsioon ja kellel oli täielikud kliinilised jälgimisandmed. Keskmine vanus oli 59 aastat (vahemik 24–89 aastat) ja suurem osa kasvajatest (70, 9%) olid seroossed kartsinoomid. Enamik (91,2%) kasvajaid olid kõrge astme (2. või 3. aste) ja kaugelearenenud staadiumis (Rahvusvaheline günekoloogia ja sünnitusabi föderatsioon [FIGO] III või IV) (71,8%).

Sihtparameetrid

GR ekspressioon oli korrelatsioonis kasvaja histoloogia, kasvaja astme, kasvaja staadiumi, PFS-i ja OS-iga.

Peamised arusaamad

Kõrge GR ekspressioon (määratletud kui üle 1% kasvajarakkude intensiivsusega 2+ või 3+ värvimisega) esines 39% kasvajatest; suurim levimus oli seroossete kasvajate ja madalaim endometrioidkasvajate puhul. Lisaks korreleerus kõrge GR ekspressioon kõrgema astmega (P<0,001) ja kaugelearenenud staadium diagnoosimisel (P=0,037 varajane vs edasijõudnud). Kõrget GR ekspressiooni seostati 66% suurenenud riskiga haiguse progresseerumiseks (riskisuhe [HR] = 1,66; 95% usaldusvahemik [CI] = 1,29–2,14) ja 15 kuud lühema PFS-i mediaaniga võrreldes madala GR ekspressiooniga kasvajatega (20,4 vs. 36,0 kuud,P<0,001). Pärast GR ekspressiooni OS-is olulist erinevust ei olnud.

Seotuse puudumist operatsioonisüsteemiga võis varjata asjaolu, et GR ekspressiooni ja kaugelearenenud kõrge astme seroosse vähi vahel oli ainult nõrk seos - uuringus domineeriv alarühm. Lõpuks oli mitme muutujaga analüüsis kõrge GR ekspressioon PFS-i sõltumatuks ennustajaks (HR = 1,41; 95% CI 1,08–1,84,P=0,012).

Praktika tagajärjed

See uuring annab täiendavaid tõendeid seose kohta glükokortikoidide ja munasarjavähi prognoosi vahel. Selles uuringus oli GR ekspressioon positiivses korrelatsioonis kasvaja agressiivse käitumise tunnustega (aste ja staadium) ja, mis pole üllatav, PFS-iga. GR on tuumahormooni retseptor, mida aktiveerivad endogeenne kortisool ja sünteetilised glükokortikoidid. Suurema GR-i ekspressiooniga kasvajarakud on seetõttu vastuvõtlikumad hüperkortisoleemiale, mis on füsioloogiline seisund, mis on seotud pikaajalise ja/või raske füüsilise ja psühhosotsiaalse stressiga. Selle seose mõju viitab sellele, et stress võib põhjustada munasarjavähi agressiivsemaid alatüüpe.

Lihtsamalt öeldes on kõrgenenud stressihormoonid seotud agressiivse munasarjavähiga.

Seos stressi ja munasarjavähi prognoosi vahel ei ole uus. Guillermo ja kolleegide eelmine töö leidis, et norepinefriin, stressist põhjustatud katehhoolamiin, aktiveerib munasarjavähi rakkudes Src ellujäämise raja.¹Samuti on leitud, et katehhoolamiinid suurendavad prostaglandiini E2 taset munasarjavähirakkudes, põhjustades põletikku, mis omakorda soodustab kasvaja proliferatsiooni ja metastaase.²

Lisaks on Lutgendorf et al. leidis, et depressiooni, kroonilise stressi ja madala sotsiaalse toetusega patsientidel on kasvajaga seotud makrofaagides suurenenud maatriksi metalloproteinaas-9 (MMP-9).³MMP-9 ekspressioon on seotud kasvaja suurenenud proliferatsiooni ja metastaasidega. Lisaks suurendavad norepinefriin ja kortisool otseselt MMP-9 makrofaagide tootmist. Sood et al. näitas, et norepinefriin kontsentratsioonides, mis ühilduvad psühhosotsiaalse stressi olukordades täheldatuga, suurendas munasarjavähi rakkude in vitro invasiivsust 89% kuni 198%.⁴B-adrenergiliste retseptorite blokeerimine b-adrenergilise antagonisti propranolooli poolt kaotab selle toime, mida hiljuti demonstreeriti kliiniliselt propranolooli perioperatiivsel kasutamisel, mille tulemuseks on kasvajakoormuse vähenemine (mõõdetuna vähi antigeeniga [CA] 125).⁵

Kuigi stressihormoonide ja munasarjavähi prognoosi vahelise seose aluseks olevad mehhanismid on nüüd hästi välja selgitatud, tuleb selle seose kliinilised tagajärjed täielikult mõista. Lihtsamalt öeldes on kõrgenenud stressihormoonid seotud agressiivse munasarjavähiga. Enamik naisi, kellel on diagnoositud munasarjavähk, reageerib esmavaliku operatsioonile ja keemiaravile; aga hilisem kordumine seab ohtu ellujäämise. Seetõttu on oluline hinnata jätkuvat psühhosotsiaalset stressi naistel, kellel on diagnoositud munasarjavähk. Lisaks otsestele päringutele on näidustatud kortisooli objektiivne mõõtmine 4-punktilise kortisooli testiga või ühekordne kortisooliproov enne magamaminekut. Muutunud ööpäevarütmid, eriti kõrgenenud öine kortisooli tase, lamenenud ööpäevane kortisoolisisaldus ja vähenenud kortisooli varieeruvus on mõlemad seotud munasarjavähiga naiste kehvema üldise elulemusega.⁶

Lisaks seostatakse munasarjavähiga naistel kõrgemat öist kortisooli taset väsimuse ja autonoomse depressiooniga (madal energia, apaatia, sotsiaalne tagasitõmbumine ja hüpersomnia).⁷Seetõttu peaks nende füüsiliste ja psühholoogiliste sümptomite esinemine käivitama hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telje ja eriti öise kortisooli kahjustuse uurimise.

Pange tähele, et kortisooli ööpäevane düsregulatsioon vähihaigetel ei ole tingimata tingitud suurenenud stressitundlikkusest per se, vaid see võib olla tingitud HPA telje tagasiside pärssimisest, mis mõjutab pigem vastupidavust kui reageerimisvõimet. Lisaks võib kortisooli düsregulatsioonist tingitud unehäired põhjustada paljude põletikuliste radade ülesreguleerimist, mis viib haiguse progresseerumiseni.⁸

Hindamine on kõige asjakohasem siis, kui see viib konkreetse ravi sekkumiseni. Kui munasarjavähiga patsiendil tuvastatakse kõrgenenud kortisooli tase ja/või HPA telje düsfunktsioon, on HPA ööpäevarütmide taastamise abistamine igati õigustatud. Loomulikult on naturopaatilise praktika keskmes taimsete adaptogeenide kasutamine. Enamik adaptogeene suurendab adrenokortikotroopset hormooni (ACTH) ja kortisooli ühekordse suure annuse manustamisel ning normaliseerib ACTH ja kortisooli pikaajalisel manustamisel ja enne stressoreid manustatuna.^9.10Adaptogeenide peamine mehhanism on taastada hüpotalamuse ja hüpofüüsi tundlikkus kortisooli negatiivse tagasiside suhtes, vähendades seeläbi öist kortisooli.¹¹Adaptogeensed taimed naguEleutherococcus senticosus(Siberi ženšenn),Roosijuur(Rhodiola),Withania somnifera(Ashwaganda) jaOcimumi pühakoda(Püha basiilik) on mõned paljudest, mida kaaluda.

Sotsiaalne toetus on ülioluline ka stressi katehhoolamiinide vähendamiseks. Madal sotsiaalne toetus, millega kaasnevad depressiivsed sümptomid, on seotud suurenenud intratumoraalse norepinefriini tasemega. Vastupidi, munasarjavähiga patsientidel, kellel on suurem tajutav sotsiaalne toetus, on madalamad põletikulised tsütokiinid, sealhulgas interleukiin (IL)-6, madalam MMP-9 ja suurenenud kasvajasse infiltreeruvad lümfotsüüdid.¹²Pole üllatav, et suurem sotsiaalne side on seotud väiksema surma tõenäosusega (HR: 0,87; 95% CI: 0,77-0,98;P=.018) munasarjavähiga patsientidel.¹³

Põnev leid, mis on seotud norepinefriini kasvaja vähenemisega epiteeli munasarjavähiga patsientidel, puudutab eudaimoonset heaolu. Eudaimoonne heaolu kirjeldab elu sügavama mõtte kogemist, oma potentsiaali täitumise tunnet ja sügavat enese aktsepteerimist. Vaatlusuuringus Davis jt. Eudaimoonset heaolu seostati madalama kasvaja norepinefriiniga, sõltumata positiivsest mõjust ja psühholoogilisest stressist.¹⁴Need tulemused viitavad sellele, et sügavam heaolutunne võib munasarjavähiga patsientidel olla füsioloogiliselt kaitsvam kui positiivne või lihtsalt stressivaba olemine. Sekkumistel, mis toetavad konkreetselt eudaimoonset heaolu, nagu tähelepanelikkuse sekkumised, positiivne psühholoogia ja tänulikud praktikad, võivad olla sügavad füsioloogilised mõjud.

Lõpuks on HPA telje optimaalse ööpäevase rütmi taastamine öise kortisooli kõrgenenud taseme vähendamiseks otsene tee stressihormoonide mõju ja munasarjavähi prognoosi moduleerimiseks. Ööpäevarütmi peamine regulaator on melatoniin, mida ise mõjutab valguse-pimeduse tsükkel. Öövalgusel ja sellest tuleneval melatoniini tootmise häirel on seega ööpäevasele ajastusele sügav lahtiühendav mõju.^viisteistLisaks öise keskkonna pimendamisele võib melatoniini eksogeenne lisamine öösel hõlbustada ööpäevase ajastuse taastamist.¹⁶

[Vaadake selle numbri artiklit telkimise kui melatoniini tootmise lähtestamise viisi kohta.]

Üldiselt on tõendid, mis toetavad seost kõrgenenud stressihormoonide ja munasarjavähi halvema prognoosi vahel, muutumas selgemaks. Norepinefriini ja kortisooli vähendamiseks mõeldud sekkumised väärivad koha munasarjavähi diagnoosiga naiste integreerivas ravistandardis.