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![Bezug Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. Eine hohe Glukokortikoidrezeptorexpression sagt ein kurzes progressionsfreies Überleben bei Eierstockkrebs voraus [published online ahead of print April 26, 2017]. Gynäkologische Onkologie. 2017. Studiendesign Retrospektive Überprüfung Lernziele Bestimmung des Zusammenhangs zwischen Tumor-Glukokortikoidrezeptor (GR)-Expression und klinischen Merkmalen, progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bei Patientinnen mit Eierstockkrebs. Teilnehmer Die Patientenpopulation bestand aus 481 Frauen mit Eierstockkrebs, die zwischen 1995 und 2010 behandelt wurden, und 4 Patientinnen mit gutartigen Eierstockerkrankungen. Die Glukokortikoidrezeptorexpression wurde anhand von Gewebemikroarrays von Eierstockproben analysiert, die zum Zeitpunkt der zytoreduktiven Operation entnommen wurden. Von diesen Fällen konzentrierte sich die Analyse …](https://natur.wiki/cache/images/SIBO-and-Anti-Inflammatories-Boswellia-Curcumin-jpg-webp-1100.webp)
Relación
Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. La alta expresión del receptor de glucocorticoides predice una corta supervivencia libre de progresión en el cáncer de ovario [publicado en línea antes de su impresión el 26 de abril de 2017].oncología ginecológica. 2017.
Diseño del estudio
Revisión retrospectiva
Objetivos de aprendizaje
Determinar la asociación entre la expresión del receptor de glucocorticoides (GR) tumoral y las características clínicas, la supervivencia libre de progresión (SSP) y la supervivencia general (SG) en pacientes con cáncer de ovario.
Partícipe
La población de pacientes estuvo compuesta por 481 mujeres con cáncer de ovario tratadas entre 1995 y 2010 y 4 pacientes con enfermedades ováricas benignas. La expresión del receptor de glucocorticoides se analizó utilizando microarrays de tejido de muestras de ovario recolectadas en el momento de la cirugía citorreductora. De estos casos, el análisis se centró en 341 muestras de pacientes que se sometieron a una cirugía citorreductora antes de comenzar la quimioterapia y tenían datos de seguimiento clínico completos. La mediana de edad fue de 59 años (rango, 24 a 89 años) y la mayoría de los tumores (70,9%) fueron carcinomas serosos. La mayoría (91,2%) de los tumores eran de alto grado (grado 2 o 3) y en estadio avanzado (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia [FIGO] III o IV) (71,8%).
Parámetros objetivo
La expresión de GR se correlacionó con la histología del tumor, el grado del tumor, el estadio del tumor, la SLP y la SG.
Ideas clave
La expresión alta de GR (definida como más del 1 % de células tumorales con tinción de intensidad 2+ o 3+) estuvo presente en el 39 % de los tumores; la prevalencia más alta fue en tumores serosos y la más baja en tumores endometrioides. Además, la alta expresión de GR se correlacionó con un grado más alto (PAG<0,001) y estadio avanzado al diagnóstico (PAG=0,037 temprano versus avanzado). La expresión alta de GR se asoció con un aumento del 66 % en el riesgo de progresión de la enfermedad (índice de riesgo [HR] = 1,66; intervalo de confianza [IC] del 95 % = 1,29-2,14) y una mediana de SSP 15 meses más corta en comparación con los tumores con expresión baja de GR (20,4 frente a 36,0 meses,PAG<0,001). No hubo diferencias significativas en la SG después de la expresión de GR.
La falta de asociación con la SG puede haber quedado oscurecida por el hecho de que solo hubo una asociación débil entre la expresión de GR y el cáncer seroso avanzado de alto grado, el subgrupo más predominante en el estudio. Finalmente, en un análisis multivariado, la expresión alta de GR fue un predictor independiente de SSP (HR = 1,41; IC del 95 %: 1,08-1,84,PAG=0,012).
Implicaciones prácticas
Este estudio proporciona más evidencia de un vínculo entre los glucocorticoides y el pronóstico del cáncer de ovario. En este estudio, la expresión de GR se correlacionó positivamente con los atributos del comportamiento tumoral agresivo (grado y estadio) y, como era de esperar, con la SSP. El GR es un receptor hormonal nuclear activado por cortisol endógeno y glucocorticoides sintéticos. Por lo tanto, las células tumorales con mayor expresión de GR son más susceptibles a los efectos de la hipercortisolemia, una condición fisiológica asociada con un estrés físico y psicosocial prolongado y/o severo. La implicación de esta asociación sugiere que el estrés puede impulsar subtipos más agresivos de cáncer de ovario.
En pocas palabras, los niveles elevados de hormonas del estrés están relacionados con un cáncer de ovario agresivo.
La conexión entre el estrés y el pronóstico del cáncer de ovario no es nueva. Trabajos anteriores de Guillermo y sus colegas encontraron que la norepinefrina, una catecolamina inducida por el estrés, activa la vía de supervivencia Src en las células de cáncer de ovario.1También se ha descubierto que las catecolaminas aumentan los niveles de prostaglandina E2 en las células de cáncer de ovario, lo que provoca inflamación, que a su vez impulsa la proliferación tumoral y la metástasis.2
Además, Lutgendorf et al. descubrieron que los pacientes con depresión, estrés crónico y bajo apoyo social tenían un aumento de la metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9) en los macrófagos asociados a tumores.3La expresión de MMP-9 se asocia con una mayor proliferación tumoral y metástasis. Además, la norepinefrina y el cortisol mejoran directamente la producción de MMP-9 en los macrófagos. Sood et al. demostraron que la noradrenalina, en concentraciones compatibles con las observadas en situaciones de estrés psicosocial, aumentaba la invasividad in vitro de las células de cáncer de ovario entre un 89% y un 198%.4El bloqueo de los receptores b-adrenérgicos por el antagonista b-adrenérgico propranolol suprime este efecto, demostrado clínicamente recientemente con el uso perioperatorio de propranolol, lo que resulta en una reducción de la carga tumoral (medida por el antígeno del cáncer [CA] 125).5
Si bien los mecanismos subyacentes a la asociación entre las hormonas del estrés y el pronóstico del cáncer de ovario están ahora bien dilucidados, las implicaciones clínicas de esta asociación aún no se comprenden por completo. En pocas palabras, los niveles elevados de hormonas del estrés están relacionados con un cáncer de ovario agresivo. La mayoría de las mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario responden a la cirugía y la quimioterapia de primera línea; sin embargo, la recurrencia posterior compromete la supervivencia. Por tanto, es fundamental evaluar el estrés psicosocial continuo en mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario. Además de las consultas directas, está indicada la medición objetiva de cortisol con una prueba de cortisol de 4 puntos o una muestra de cortisol única antes de acostarse. Los ritmos circadianos alterados, en particular el cortisol nocturno elevado, el cortisol diurno aplanado y la variabilidad reducida del cortisol, se asocian con una peor supervivencia general en mujeres con cáncer de ovario.6
Además, en mujeres con cáncer de ovario, los niveles más altos de cortisol nocturno se asocian con fatiga y depresión autonómica (baja energía, apatía, retraimiento social e hipersomnia).7Por lo tanto, la presencia de estos síntomas físicos y psicológicos debería desencadenar una investigación sobre la alteración del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) y, en particular, el cortisol nocturno.
Es de destacar que la desregulación diurna del cortisol en pacientes con cáncer no se debe necesariamente a una mayor sensibilidad al estrés per se, sino que puede deberse a una alteración de la inhibición de la retroalimentación del eje HPA, que afecta la resiliencia en lugar de la capacidad de respuesta. Además, la interrupción del sueño debido a la desregulación del cortisol puede provocar una regulación positiva de muchas vías inflamatorias, lo que lleva a la progresión de la enfermedad.8
La evaluación es más relevante cuando conduce a intervenciones de tratamiento específicas. Si se identifican niveles elevados de cortisol y/o disfunción del eje HPA en una paciente con cáncer de ovario, están bien justificadas las intervenciones para ayudar a restaurar los ritmos circadianos HPA. Naturalmente, el foco de la práctica naturopática es el uso de adaptógenos a base de hierbas. La mayoría de los adaptógenos aumentan la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el cortisol con una administración única en dosis altas y normalizan la ACTH y el cortisol con una administración a largo plazo y cuando se administran antes de factores estresantes.9.10Un mecanismo clave de los adaptógenos es restaurar la sensibilidad del hipotálamo y la glándula pituitaria a la retroalimentación negativa del cortisol, reduciendo así el cortisol nocturno.11Plantas adaptogénicas comoEleuterococo senticosus(ginseng siberiano),raíz de rosa(Rodiola),Withania somnífera(Ashwaganda) ySantuario de Ocimum(Santa Albahaca) son algunos de los muchos a considerar.
El apoyo social también es crucial para reducir las catecolaminas del estrés. El bajo apoyo social acompañado de síntomas depresivos se asocia con niveles elevados de norepinefrina intratumoral. Por el contrario, las pacientes con cáncer de ovario con niveles más altos de apoyo social percibido tienen citocinas inflamatorias más bajas, incluida la interleucina (IL) -6, MMP-9 más baja y un aumento de linfocitos infiltrantes de tumores.12No es sorprendente que una mayor conexión social se asocie con una menor probabilidad de muerte (HR: 0,87; IC del 95 %: 0,77-0,98;PAG=.018) en pacientes con cáncer de ovario.13
Un hallazgo interesante asociado con la reducción de tumores con noradrenalina en pacientes con cáncer de ovario epitelial se refiere al bienestar eudaimónico. El bienestar eudaimónico describe experimentar un significado más profundo en la vida, un sentimiento de realización del propio potencial y una profunda autoaceptación. En un estudio observacional realizado por Davis et al. El bienestar eudaimónico se asoció con una menor noradrenalina tumoral independientemente del afecto positivo y la angustia psicológica.14Estos resultados sugieren que una sensación más profunda de bienestar puede ser fisiológicamente más protectora en pacientes con cáncer de ovario que ser positiva o simplemente estar libre de estrés. Las intervenciones que apoyan específicamente el bienestar eudaimónico, como las intervenciones de atención plena, la psicología positiva y las prácticas de gratitud, pueden tener profundos efectos fisiológicos.
Finalmente, restaurar la ritmicidad diurna óptima del eje HPA para reducir los niveles elevados de cortisol nocturno es una ruta directa para modular los efectos de las hormonas del estrés y el pronóstico del cáncer de ovario. El principal regulador del ritmo circadiano es la melatonina, que a su vez está influenciada por el ciclo de luz y oscuridad. Por lo tanto, la luz nocturna y la consiguiente interrupción de la producción de melatonina tienen un profundo efecto desacoplador en el ritmo circadiano.quinceAdemás de oscurecer el ambiente nocturno, la suplementación exógena de melatonina durante la noche puede facilitar la restauración del ritmo circadiano.16
[Consulte el artículo de este número sobre acampar como forma de restablecer la producción de melatonina.]
En general, la evidencia que respalda un vínculo entre las hormonas elevadas del estrés y un peor pronóstico para el cáncer de ovario es cada vez más clara. Las intervenciones para reducir la noradrenalina y el cortisol merecen un lugar en el estándar de atención integral para mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario.