Οι ορμόνες στρες και η πρόγνωση του καρκίνου των ωοθηκών

Σχέση

Veneris JT, Darcy ΚΜ, Mhawech-Fauceglia Ρ, et αϊ. Η υψηλή έκφραση υποδοχέα γλυκοκορτικοειδούς προβλέπει την επιβίωση χωρίς πρόοδο στον καρκίνο των ωοθηκών [που δημοσιεύθηκε στο διαδίκτυο πριν από τις 26 Απριλίου 2017].Γυναικολογία. 2017.

Σχεδιασμός μελέτης

Αναδρομική κριτική

Μαθησιακοί στόχοι

Για τον προσδιορισμό της συσχέτισης μεταξύ της έκφρασης του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδούς του όγκου (GR) και των κλινικών χαρακτηριστικών, της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) και της συνολικής επιβίωσης (OS) σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών.

Συμμέτοχος

Ο πληθυσμός ασθενών αποτελείται από 481 γυναίκες με καρκίνο των ωοθηκών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία μεταξύ 1995 και 2010 και 4 ασθενείς με καλοήθεις ασθένειες των ωοθηκών. Η έκφραση υποδοχέα γλυκοκορτικοειδούς αναλύθηκε χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχίες ιστών δειγμάτων ωοθηκών που συλλέχθηκαν κατά τη στιγμή της κυτταροθεραπευτικής χειρουργικής. Από αυτές τις περιπτώσεις, η ανάλυση επικεντρώθηκε σε 341 δείγματα από ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση κατά την έναρξη της χημειοθεραπείας και είχαν πλήρη κλινικά δεδομένα παρακολούθησης. Η μέση ηλικία ήταν 59 έτη (εύρος, 24-89 έτη) και η πλειονότητα των όγκων (70,9%) ήταν καρκινώματα οροθείας. Οι περισσότεροι όγκοι (91,2%) ήταν υψηλής ποιότητας (βαθμού 2 ή 3) και προχωρημένου σταδίου (Διεθνής Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής [FIGO] III ή IV) (71,8%).

Παράμετροι στόχου

Η έκφραση GR συσχετίστηκε με την ιστολογία του όγκου, τον βαθμό όγκου, το στάδιο του όγκου, το PFS και το OS.

Βασικές ιδέες

Η υψηλή έκφραση GR (που ορίζεται ως πάνω από 1% κύτταρα όγκου με χρώση έντασης 2+ ή 3+) υπήρχε στο 39% των όγκων. Ο υψηλότερος επιπολασμός ήταν σε όγκους και το χαμηλότερο σε όγκους ενδομητρίου. Επιπλέον, η υψηλή έκφραση GR συσχετίζεται με υψηλότερο βαθμό (Π.<0.001) και προχωρημένο στάδιο στη διάγνωση (Π.= 0.037 Early Vs. Advanced). Η υψηλή έκφραση GR συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου κατά 66% (αναλογία κινδύνου [HR] = 1,66, διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI] = 1,29-2,14) και 15 μήνες μικρότερης διάμεσης PFS σε σύγκριση με όγκους με χαμηλή έκφραση GR (20,4 έναντι 36,0 μηνών,Π.<0.001). Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο OS μετά την έκφραση GR.

Η έλλειψη συσχέτισης με το OS μπορεί να έχει καλυφθεί από το γεγονός ότι υπήρχε μόνο μια αδύναμη συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης GR και του προχωρημένου οροθετικού καρκίνου υψηλής ποιότητας-της πιο κυρίαρχης υποομάδας στη μελέτη. Τέλος, σε μια πολυμεταβλητή ανάλυση, η υψηλή έκφραση GR ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας του PFS (HR = 1,41, 95% CI 1,08-1,84,Π.= 0,012).

Πρακτικές συνέπειες

Η μελέτη αυτή παρέχει περαιτέρω ενδείξεις για μια σύνδεση μεταξύ των γλυκοκορτικοειδών και της πρόγνωσης του καρκίνου των ωοθηκών. Σε αυτή τη μελέτη, η έκφραση GR συσχετίστηκε θετικά με χαρακτηριστικά επιθετικής συμπεριφοράς όγκου (βαθμός και σκηνή) και, όχι έκπληξη, με PFS. Το GR είναι ένας υποδοχέας πυρηνικής ορμόνης που ενεργοποιείται από ενδογενή κορτιζόλη και συνθετικά γλυκοκορτικοειδή. Επομένως, τα κύτταρα όγκου με μεγαλύτερη έκφραση GR είναι πιο ευαίσθητα στις επιδράσεις της υπερκορτιζολιμίας, μιας φυσιολογικής κατάστασης που σχετίζεται με παρατεταμένο και/ή σοβαρό φυσικό και ψυχοκοινωνικό στρες. Η επίπτωση αυτής της συσχέτισης υποδηλώνει ότι το άγχος μπορεί να οδηγήσει σε πιο επιθετικούς υποτύπους καρκίνου των ωοθηκών.

Με απλά λόγια, οι αυξημένες ορμόνες στρες συνδέονται με τον επιθετικό καρκίνο των ωοθηκών.

Η σύνδεση μεταξύ του στρες και της πρόγνωσης του καρκίνου των ωοθηκών δεν είναι νέα. Προηγούμενες εργασίες του Guillermo και των συναδέλφων του διαπίστωσαν ότι η νορεπινεφρίνη, μια επαγόμενη από στρες κατεχολαμίνη, ενεργοποιεί την οδό επιβίωσης SRC σε κύτταρα καρκίνου των ωοθηκών.¹Οι κατεχολαμίνες έχουν επίσης βρεθεί ότι αυξάνουν τα επίπεδα προσταγλανδίνης Ε2 σε καρκινικά κύτταρα των ωοθηκών, οδηγώντας σε φλεγμονή, γεγονός που με τη σειρά του οδηγεί τον πολλαπλασιασμό και τη μετάσταση του όγκου.²

Επιπλέον, οι Lutgendorf et αϊ. διαπίστωσε ότι οι ασθενείς με κατάθλιψη, χρόνιο στρες και χαμηλή κοινωνική υποστήριξη έχουν αυξήσει τη μεταλλοπρωτεϊνάση-9 (ΜΜΡ-9) σε μακροφάγους που σχετίζονται με όγκους.³Η έκφραση της ΜΜΡ-9 σχετίζεται με αυξημένο πολλαπλασιασμό όγκου και μετάσταση. Επιπλέον, η νορεπινεφρίνη και η κορτιζόλη ενισχύουν άμεσα την παραγωγή μακροφάγων της ΜΜΡ-9. SOOD et αϊ. έδειξε ότι η νορεπινεφρίνη, σε συγκεντρώσεις συμβατές με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε καταστάσεις ψυχοκοινωνικού στρες, αύξησαν την in vitro διεισδυτικότητα των καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών κατά 89% σε 198%.⁴Η παρεμπόδιση των Β-αδρενεργικών υποδοχέων από τον β-αδρενεργικό ανταγωνιστή ανταγωνιστή καταργεί αυτό το αποτέλεσμα, που πρόσφατα κατέδειξε κλινικά με περιεγχειρητική χρήση προπρανολόλης, με αποτέλεσμα το μειωμένο βάρος του όγκου (όπως μετρήθηκε με αντιγόνο καρκίνου [CA] 125).⁵

Ενώ οι μηχανισμοί που αποτελούν τη βάση της συσχέτισης μεταξύ των ορμονών του στρες και της πρόγνωσης του καρκίνου των ωοθηκών είναι τώρα καλά διευκρινισμένες, οι κλινικές επιπτώσεις αυτής της συσχέτισης παραμένουν πλήρως κατανοητοί. Με απλά λόγια, οι αυξημένες ορμόνες στρες συνδέονται με τον επιθετικό καρκίνο των ωοθηκών. Οι περισσότερες γυναίκες που διαγνώστηκαν με καρκίνο των ωοθηκών ανταποκρίνονται σε χειρουργική επέμβαση πρώτης γραμμής και χημειοθεραπεία. Ωστόσο, η επακόλουθη υποτροπή συμβιβάζει την επιβίωση. Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητο να εκτιμηθεί το συνεχιζόμενο ψυχοκοινωνικό άγχος στις γυναίκες που διαγνώστηκαν με καρκίνο των ωοθηκών. Εκτός από τα άμεσα ερωτήματα, η αντικειμενική μέτρηση της κορτιζόλης με δοκιμή κορτιζόλης 4 σημείων ή ένα δείγμα κορτιζόλης ενός χρόνου πριν από την ώρα του ύπνου. Οι τροποποιημένοι κιρκαδικοί ρυθμοί, ιδιαίτερα αυξημένοι νυχτερινές κορτιζόλες, πεπλατυσμένη ημερήσια κορτιζόλη και μειωμένη μεταβλητότητα της κορτιζόλης συνδέονται με την φτωχότερη συνολική επιβίωση σε γυναίκες με καρκίνο των ωοθηκών.⁶

Επιπλέον, σε γυναίκες με καρκίνο των ωοθηκών, τα υψηλότερα επίπεδα νυκτερινής κορτιζόλης σχετίζονται με κόπωση και αυτόνομη κατάθλιψη (χαμηλή ενέργεια, απάθεια, κοινωνική απόσυρση και υπερομανία).⁷Ως εκ τούτου, η παρουσία αυτών των φυσικών και ψυχολογικών συμπτωμάτων θα πρέπει να προκαλέσει έρευνα σχετικά με τον μειωμένο άξονα υποθαλαμικού-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA) και ειδικότερα την νυχτερινή κορτιζόλη.

Αξιοσημείωτο είναι ότι η ημερήσια δυσλειτουργία της κορτιζόλης σε ασθενείς με καρκίνο δεν οφείλεται κατ 'ανάγκη στην αυξημένη ευαισθησία του στρες per se, αλλά μπορεί να οφείλεται σε μειωμένη αναστολή ανάδρασης του άξονα HPA, επηρεάζοντας την ανθεκτικότητα και όχι την ανταπόκριση. Επιπλέον, η διακοπή του ύπνου λόγω δυσλειτουργίας κορτιζόλης μπορεί να οδηγήσει σε ρύθμιση προς τα πάνω πολλών φλεγμονωδών οδών, οδηγώντας σε εξέλιξη της νόσου.⁸

Η αξιολόγηση είναι πιο σημαντική όταν οδηγεί σε συγκεκριμένες παρεμβάσεις θεραπείας. Εάν τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης και/ή η δυσλειτουργία του άξονα HPA εντοπίζονται σε έναν ασθενή με καρκίνο των ωοθηκών, οι παρεμβάσεις για την αποκατάσταση των κιρκαδικών ρυθμών HPA είναι καλά δικαιολογημένοι. Φυσικά, το επίκεντρο της naturopathic πρακτικής είναι η χρήση των φυτικών προσαρμογών. Τα περισσότερα προσαρμοσμένα παράγοντα αυξάνουν την αδρενοκορτικοτροπική ορμόνη (ACTH) και την κορτιζόλη με ενιαία χορήγηση υψηλής δόσης και εξομαλύνουν την ACTH και την κορτιζόλη με μακροπρόθεσμη χορήγηση και όταν χορηγούνται πριν από τους στρεσογόνους παράγοντες.^9.10Ένας βασικός μηχανισμός των προσαρμοστών είναι η αποκατάσταση της ευαισθησίας του υποθαλάμου και της υπόφυσης στην αρνητική ανάδραση της κορτιζόλης, μειώνοντας έτσι τη νυχτερινή κορτιζόλη.¹¹Προσαρμοστικά φυτά όπωςΕλεξεροδοντλοκμός Senticosus(Siberian ginseng),Δεξιόστροφος(Rhodiola),Withania Somnifera(Ashwaganda) καιΚαταφύγιο ocimum(Άγιος Βασίλειος) είναι μερικοί από τους πολλούς που πρέπει να εξετάσουν.

Η κοινωνική υποστήριξη είναι επίσης ζωτικής σημασίας για τη μείωση των κατεχολαμινών του στρες. Η χαμηλή κοινωνική στήριξη που συνοδεύεται από συμπτώματα κατάθλιψης συνδέεται με αυξημένα επίπεδα ενδοκοιλιακής νορεπινεφρίνης. Αντιστρόφως, οι ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών με υψηλότερα επίπεδα κοινωνικής υποστήριξης έχουν χαμηλότερες φλεγμονώδεις κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένης της ιντερλευκίνης (IL) -6, της χαμηλότερης ΜΜΡ-9 και των αυξημένων λεμφοκυττάρων που διεισδύουν στον όγκο.¹²Δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι η μεγαλύτερη κοινωνική σύνδεση συνδέεται με χαμηλότερη πιθανότητα θανάτου (HR: 0.87, 95% CI: 0.77-0.98;Π.= .018) σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών.¹³

Ένα συναρπαστικό εύρημα που σχετίζεται με τη μείωση του όγκου νορεπινεφρίνης σε ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών αφορά την ευδοαϊσική ευημερία. Η ευδοϊνική ευημερία περιγράφει ότι βιώνει ένα βαθύτερο νόημα στη ζωή, ένα αίσθημα εκπλήρωσης των δυνατοτήτων και μιας βαθιάς αυτο-αποδοχής. Σε μια μελέτη παρατήρησης από τους Davis et al. Η ευδοϊνική ευημερία συνδέθηκε με χαμηλότερη νορεπινεφρίνη όγκου ανεξάρτητα από τη θετική επίδραση και την ψυχολογική δυσφορία.¹⁴Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι μια βαθύτερη αίσθηση ευημερίας μπορεί να είναι πιο φυσιολογικά προστατευτική σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών από το να είναι θετικός ή απλά χωρίς στρες. Οι παρεμβάσεις που υποστηρίζουν συγκεκριμένα την ευδαϊνική ευημερία, όπως οι παρεμβάσεις ευαισθητοποίησης, η θετική ψυχολογία και οι πρακτικές ευγνωμοσύνης, μπορούν να έχουν βαθιές φυσιολογικές επιδράσεις.

Τέλος, η αποκατάσταση της βέλτιστης ημερήσιας ρυθμικότητας του άξονα HPA για τη μείωση των αυξημένων επιπέδων της νυχτερινής κορτιζόλης είναι μια άμεση οδός για τη διαμόρφωση των επιδράσεων των ορμονών του στρες και της πρόγνωσης του καρκίνου των ωοθηκών. Ο κύριος ρυθμιστής του κιρκαδικού ρυθμού είναι η μελατονίνη, η οποία επηρεάζεται από τον κύκλο φωτός-σκοτεινού. Το νυχτερινό φως και η προκύπτουσα διαταραχή της παραγωγής μελατονίνης έχουν επομένως μια βαθιά επίδραση αποσύνδεσης στο χρονικό χρονικό διάστημα.^{δεκαπέντε}Εκτός από το σκοτάδι του περιβάλλοντος της νύχτας, η εξωγενής συμπλήρωση της μελατονίνης τη νύχτα μπορεί να διευκολύνει την αποκατάσταση του κιρκαδικού χρόνου.¹⁶

[Δείτε το άρθρο σε αυτό το ζήτημα σχετικά με το κάμπινγκ ως έναν τρόπο επαναφοράς της παραγωγής μελατονίνης.]

Συνολικά, τα στοιχεία που υποστηρίζουν μια σύνδεση μεταξύ των αυξημένων ορμονών του στρες και μιας φτωχότερης πρόγνωσης για τον καρκίνο των ωοθηκών καθίσταται σαφέστερη. Οι παρεμβάσεις για τη μείωση της νορεπινεφρίνης και της κορτιζόλης αξίζουν μια θέση στο ενοποιητικό πρότυπο φροντίδας για τις γυναίκες που διαγνώστηκαν με καρκίνο των ωοθηκών.