Stresshormoner og æggestokkræftprognose

Forhold

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. Høj glukokortikoidreceptorekspression forudsiger kort progressionsfri overlevelse i kræft i æggestokkene [offentliggjort online forud for tryk 26. april 2017].Gynækologisk onkologi. 2017.

Undersøgelsesdesign

Retrospektiv gennemgang

Læringsmål

For at bestemme sammenhængen mellem tumor glucocorticoid receptor (GR) ekspression og kliniske egenskaber, progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) hos patienter med kræft i æggestokkene.

Deltager

Patientpopulationen bestod af 481 kvinder med kræft i æggestokkene mellem 1995 og 2010 og 4 patienter med godartede ovariesygdomme. Glukokortikoidreceptorekspression blev analyseret under anvendelse af vævsmikroarrays af æggestokksprøver indsamlet på tidspunktet for cytoreduktiv kirurgi. Af disse tilfælde fokuserede analysen på 341 prøver fra patienter, der gennemgik debulkirurgi, før de startede kemoterapi og havde komplette kliniske opfølgningsdata. Medianalderen var 59 år (rækkevidde, 24-89 år), og størstedelen af ​​tumorer (70,9%) var serøse carcinomer. De fleste (91,2%) tumorer var af høj grad (grad 2 eller 3) og avanceret fase (International Federation of Gynecology and Obstetrics [Figo] III eller IV) (71,8%).

Målparametre

GR -ekspression blev korreleret med tumorhistologi, tumorklasse, tumorstadium, PFS og OS.

Nøgleindsigt

Høj GR -ekspression (defineret som over 1% tumorceller med 2+ eller 3+ intensitetsfarvning) var til stede i 39% af tumorer; Den højeste forekomst var i serøse tumorer og de laveste i endometrioid -tumorer. Desuden korrelerede høj GR -ekspression med højere kvalitet (S<0,001) og avanceret fase ved diagnose (S= 0,037 tidlige vs. avanceret). Høj GR-ekspression var forbundet med en 66% øget risiko for sygdomsprogression (fareforhold [HR] = 1,66; 95% konfidensinterval [CI] = 1,29-2,14) og 15 måneder kortere median PFS sammenlignet med tumorer med lav GR-ekspression (20,4 mod 36,0 måneder,S<0,001). Der var ingen signifikant forskel i OS efter GR -ekspression.

Manglen på tilknytning til OS kan være blevet skjult af det faktum, at der kun var en svag sammenhæng mellem GR-ekspression og avanceret serøs kræft i høj kvalitet-den mest dominerende undergruppe i undersøgelsen. Endelig, i en multivariat analyse, var høj GR-udtryk en uafhængig forudsigelse af PFS (HR = 1,41; 95% CI 1,08-1,84,S= 0,012).

Øv konsekvenser

Denne undersøgelse giver yderligere bevis for en forbindelse mellem glukokortikoider og æggestokkræftprognose. I denne undersøgelse var GR -ekspression positivt korreleret med attributter af aggressiv tumoradfærd (klasse og fase) og ikke overraskende med PFS. GR er en nuklear hormonreceptor aktiveret af endogen cortisol og syntetiske glukokortikoider. Tumorceller med større GR -ekspression er derfor mere modtagelige for virkningerne af hypercortisolæmi, en fysiologisk tilstand forbundet med langvarig og/eller svær fysisk og psykosocial stress. Implikationen af ​​denne forening antyder, at stress kan drive mere aggressive undertyper af kræft i æggestokkene.

Kort sagt er forhøjede stresshormoner knyttet til aggressiv æggestokkræft.

Forbindelsen mellem stress og æggestokkræftprognose er ikke ny. Tidligere arbejde fra Guillermo og kolleger fandt, at noradrenalin, en stressinduceret catecholamin, aktiverer SRC-overlevelsesvejen i kræftceller i æggestokkene.¹Catecholamines har også vist sig at øge prostaglandin E2 -niveauer i kræftceller i æggestokkene, hvilket fører til inflammation, hvilket igen driver tumorproliferation og metastase.²

Endvidere har Lutgendorf et al. fandt, at patienter med depression, kronisk stress og lav social støtte har øget matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) i tumorassocierede makrofager.³Ekspression af MMP-9 er forbundet med forøget tumorproliferation og metastase. Endvidere forbedrer norepinephrin og cortisol direkte makrofagproduktion af MMP-9. Sood et al. demonstrerede, at noradrenalin ved koncentrationer, der er kompatible med dem, der blev observeret i situationer med psykosocial stress, øgede in vitro -invasiviteten af ​​æggestokkræftceller med 89% til 198%.⁴Blokering af B-adrenergiske receptorer af den B-adrenerg antagonist propranolol afskaffer denne effekt, for nylig demonstreret klinisk med perioperativ anvendelse af propranolol, hvilket resulterer i reduceret tumorbyrde (som målt ved kræftantigen [CA] 125).⁵

Mens mekanismerne, der ligger til grund for sammenhængen mellem stresshormoner og prognosen for kræft i æggestokkene, nu er godt belyst, er de kliniske implikationer af denne tilknytning stadig fuldt ud forstået. Kort sagt er forhøjede stresshormoner knyttet til aggressiv æggestokkræft. De fleste kvinder, der er diagnosticeret med kræft i æggestokkene, reagerer på førstelinjekirurgi og kemoterapi; Imidlertid kompromitterer efterfølgende tilbagefaldsudvikling overlevelse. Derfor er det vigtigt at vurdere den igangværende psykosociale stress hos kvinder, der er diagnosticeret med kræft i æggestokkene. Foruden direkte forespørgsler indikeres objektiv cortisolmåling med en 4-punkts cortisol-test eller en engangscortisolprøve før sengetid. Ændrede døgnrytmer, især forhøjet natlig cortisol, fladet daglig cortisol og reduceret cortisolvariabilitet er hver forbundet med dårligere samlet overlevelse hos kvinder med kræft i æggestokkene.⁶

Hos kvinder med kræft i æggestokkene er højere natlige cortisolniveauer desuden forbundet med træthed og autonom depression (lav energi, apati, social tilbagetrækning og hypersomnia).⁷Derfor bør tilstedeværelsen af ​​disse fysiske og psykologiske symptomer udløse en undersøgelse af den nedsatte hypothalamiske-hypofyse-binenale akse (HPA) og især natlig cortisol.

Det bemærkes, at daglig cortisol -dysregulering hos kræftpatienter ikke nødvendigvis skyldes øget stressfølsomhed i sig selv, men kan skyldes nedsat HPA -akse -feedbackinhibering, hvilket påvirker modstandsdygtighed snarere end lydhørhed. Desuden kan søvnforstyrrelse på grund af cortisol -dysregulering føre til opregulering af mange inflammatoriske veje, hvilket fører til sygdomsprogression.⁸

Evaluering er mest relevant, når det fører til specifikke behandlingsinterventioner. Hvis forhøjede cortisolniveauer og/eller HPA -aksefunktion identificeres hos en patient med kræft i æggestokkene, er interventioner til at hjælpe med at gendanne HPA -døgnrytmer godt berettiget. Naturligvis er fokus på naturopatisk praksis brugen af ​​urteadapsogener. De fleste adaptogener øger adrenocorticotropic hormon (ACTH) og cortisol med enkelt, højdosis administration og normaliserer ACTH og cortisol med længere sigt administration og når de administreres før stressfaktorer.^9.10En nøglemekanisme for adaptogener er at gendanne følsomheden af ​​hypothalamus og hypofyse til den negative feedback af cortisol og derved reducere cortisol om natten.¹¹Adaptogene planter såsomEleutherococcus Senticosus(Siberian Ginseng),Roseroot(Rhodiola),Withania Somnifera(Ashwaganda) ogOcimum helligdom(Holy Basil) er et par af mange at overveje.

Social støtte er også afgørende for at sænke stress -katekolaminer. Lav social støtte ledsaget af depressive symptomer er forbundet med øgede intratumorale noradrenaliniveauer. Omvendt har patienter med æggestokkekræft med højere niveauer af opfattet social støtte lavere inflammatoriske cytokiner, herunder interleukin (IL) -6, lavere MMP-9 og øget tumorinfiltrerende lymfocytter.¹²Ikke overraskende er større social forbindelse forbundet med en lavere sandsynlighed for død (HR: 0,87; 95% CI: 0,77-0,98;S= .018) hos patienter med kræft i æggestokkene.¹³

En spændende konstatering forbundet med norepinephrin-tumorreduktion hos patienter med epitelial kræft i æggestokkene vedrører eudaimonisk velvære. Eudaimonic velvære beskriver at opleve en dybere mening i livet, en følelse af opfyldelse af ens potentiale og en dyb selvacceptation. I en observationsundersøgelse af Davis et al. Eudaimonic velvære var forbundet med lavere tumor noradrenalin uafhængigt af positiv påvirkning og psykologisk nød.¹⁴Disse resultater antyder, at en dybere følelse af velvære kan være mere fysiologisk beskyttende hos patienter med kræft i æggestokkene end at være positive eller blot stressfri. Interventioner, der specifikt understøtter Eudaimonic velvære, såsom mindfulness-interventioner, positiv psykologi og taknemmelighedspraksis, kan have dybe fysiologiske virkninger.

Endelig er gendannelse af optimal daglig rytmicitet af HPA -aksen for at reducere forhøjede natlige cortisolniveauer en direkte rute til at modulere virkningerne af stresshormoner og æggestokkræftprognose. Den vigtigste regulator af døgnrytme er melatonin, som i sig selv er påvirket af den lette-mørke cyklus. Natlys og den resulterende forstyrrelse af melatoninproduktion har derfor en dybtgående frakoblingseffekt på døgntiming.^femtenUd over at mørkere natmiljøet kan eksogen tilskud af melatonin om natten lette restaureringen af ​​døgn timing.¹⁶

[Se artiklen i dette nummer på camping som en måde at nulstille melatoninproduktion på.]

Generelt bliver beviser, der understøtter en forbindelse mellem forhøjede stresshormoner og en dårligere prognose for kræft i æggestokkene, klarere. Interventioner til at reducere noradrenalin og cortisol fortjener et sted i den integrerende standard for pleje af kvinder, der er diagnosticeret med kræft i æggestokkene.