هرمونات التوتر والتشخيص لسرطان المبيض

العلاقة

فينيريس جي تي، دارسي كم، مهاويش-فوسيليا بي، وآخرون. يتنبأ التعبير العالي لمستقبلات الجلايكورتيكويد ببقاء قصير بدون تطور في سرطان المبيض [تم نشره على الإنترنت قبل الطباعة في 26 أبريل 2017].الأورام النسائية. 2017.

تصميم الدراسة

مراجعة بأثر رجعي

أهداف التعلم

لتحديد العلاقة بين تعبير مستقبلات الجلايكورتيكود الورمية (GR) والخصائص السريرية، والبقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS)، والبقاء الإجمالي (OS) في المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض.

مشارك

يتألف مجتمع المرضى من 481 امرأة مصابة بسرطان المبيض تم علاجهن بين عامي 1995 و2010 و4 مريضات يعانين من أمراض مبيضية حميدة. تم تحليل التعبير عن مستقبلات الجلايكورتيكويد باستخدام المصفوفات الدقيقة للأنسجة لعينات المبيض التي تم جمعها في وقت الجراحة الخلوية. ومن بين هذه الحالات، ركز التحليل على 341 عينة من المرضى الذين خضعوا لعملية جراحية قبل بدء العلاج الكيميائي وكان لديهم بيانات متابعة سريرية كاملة. كان متوسط ​​العمر 59 عامًا (يتراوح بين 24 و89 عامًا)، وكانت غالبية الأورام (70.9%) عبارة عن سرطانات مصلية. كانت معظم الأورام (91.2%) عالية الدرجة (الصف 2 أو 3) ومرحلة متقدمة (الاتحاد الدولي لأمراض النساء والتوليد [FIGO] III أو IV) (71.8%).

المعلمات المستهدفة

ارتبط تعبير GR بأنسجة الورم ودرجة الورم ومرحلة الورم وPFS ونظام التشغيل.

رؤى رئيسية

كان التعبير GR العالي (الذي تم تعريفه على أنه أكثر من 1٪ من الخلايا السرطانية مع تلطيخ 2+ أو 3+) موجودًا في 39٪ من الأورام؛ وكان أعلى معدل انتشار في الأورام المصلية وأدنى انتشار في أورام بطانة الرحم. علاوة على ذلك، يرتبط التعبير المرتفع عن الموارد الوراثية بالدرجة الأعلى (ص<0.001) والمرحلة المتقدمة في التشخيص (ص= 0.037 مبكرًا مقابل متقدم). ارتبط ارتفاع التعبير عن GR بزيادة خطر تطور المرض بنسبة 66٪ (نسبة الخطر [HR] = 1.66؛ فاصل الثقة 95٪ [CI] = 1.29-2.14) ومتوسط ​​PFS أقصر بـ 15 شهرًا مقارنة بالأورام ذات التعبير GR المنخفض (20.4 مقابل 36.0 شهرًا،ص<0.001). لم يكن هناك اختلاف كبير في نظام التشغيل بعد تعبير GR.

ربما تم حجب عدم الارتباط مع نظام التشغيل من خلال حقيقة أنه لم يكن هناك سوى ارتباط ضعيف بين تعبير GR والسرطان المصلي عالي الجودة المتقدم - المجموعة الفرعية الأكثر شيوعًا في الدراسة. أخيرًا، في تحليل متعدد المتغيرات، كان التعبير GR المرتفع مؤشرًا مستقلاً لـ PFS (HR = 1.41؛ 95٪ CI 1.08-1.84،ص=0.012).

آثار الممارسة

تقدم هذه الدراسة دليلا إضافيا على وجود صلة بين الجلايكورتيكويدات والتشخيص بسرطان المبيض. In this study, GR expression was positively correlated with attributes of aggressive tumor behavior (grade and stage) and, not surprisingly, with PFS. إن GR عبارة عن مستقبل هرموني نووي يتم تنشيطه بواسطة الكورتيزول الداخلي والجلوكوكورتيكويدات الاصطناعية. Tumor cells with greater GR expression are therefore more susceptible to the effects of hypercortisolemia, a physiological condition associated with prolonged and/or severe physical and psychosocial stress. تشير الآثار المترتبة على هذا الارتباط إلى أن الإجهاد قد يؤدي إلى ظهور أنواع فرعية أكثر عدوانية من سرطان المبيض.

ببساطة، ترتبط هرمونات التوتر المرتفعة بسرطان المبيض العدواني.

العلاقة بين الإجهاد والتشخيص بسرطان المبيض ليست جديدة. وجد العمل السابق الذي أجراه غييرمو وزملاؤه أن النورإبينفرين، وهو كاتيكولامين يسببه الإجهاد، ينشط مسار بقاء Src في خلايا سرطان المبيض.¹كما تم العثور على الكاتيكولامينات لزيادة مستويات البروستاجلاندين E2 في خلايا سرطان المبيض، مما يؤدي إلى الالتهاب، والذي بدوره يؤدي إلى تكاثر الورم والنقائل.²

وعلاوة على ذلك، لوتجندورف وآخرون. وجدت أن المرضى الذين يعانون من الاكتئاب، والإجهاد المزمن، وانخفاض الدعم الاجتماعي لديهم زيادة في المصفوفة ميتالوبروتيناز 9 (MMP-9) في البلاعم المرتبطة بالورم.³يرتبط التعبير عن MMP-9 بزيادة تكاثر الورم والانبثاث. علاوة على ذلك، يعمل النورإبينفرين والكورتيزول بشكل مباشر على تعزيز إنتاج البلاعم لـ MMP-9. سود وآخرون. أظهر أن النورإبينفرين، بتركيزات متوافقة مع تلك التي لوحظت في حالات التوتر النفسي والاجتماعي، يزيد من غزو خلايا سرطان المبيض في المختبر بنسبة 89٪ إلى 198٪.⁴يؤدي حجب المستقبلات الأدرينالية ب بواسطة بروبرانولول المضاد الأدرينالي ب إلى إلغاء هذا التأثير، والذي تم إثباته سريريًا مؤخرًا باستخدام البروبرانولول في الفترة المحيطة بالجراحة، مما أدى إلى تقليل عبء الورم (كما تم قياسه بواسطة مستضد السرطان [CA] 125).⁵

في حين أن الآليات الكامنة وراء الارتباط بين هرمونات التوتر والتشخيص لسرطان المبيض قد تم توضيحها الآن بشكل جيد، إلا أن الآثار السريرية لهذا الارتباط لا تزال غير مفهومة بالكامل. ببساطة، ترتبط هرمونات التوتر المرتفعة بسرطان المبيض العدواني. تستجيب معظم النساء المصابات بسرطان المبيض لجراحة الخط الأول والعلاج الكيميائي. ومع ذلك، فإن التكرار اللاحق يعرض البقاء على قيد الحياة للخطر. ولذلك، فمن الضروري تقييم الضغط النفسي والاجتماعي المستمر لدى النساء المصابات بسرطان المبيض. بالإضافة إلى الاستفسارات المباشرة، تتم الإشارة إلى قياس الكورتيزول الموضوعي باستخدام اختبار الكورتيزول المكون من 4 نقاط أو عينة الكورتيزول لمرة واحدة قبل وقت النوم. يرتبط كل من إيقاعات الساعة البيولوجية المتغيرة، وخاصة ارتفاع الكورتيزول الليلي، والكورتيزول النهاري المسطح، وانخفاض تقلب الكورتيزول، بضعف البقاء على قيد الحياة بشكل عام لدى النساء المصابات بسرطان المبيض.⁶

بالإضافة إلى ذلك، عند النساء المصابات بسرطان المبيض، ترتبط مستويات الكورتيزول المرتفعة ليلاً بالتعب والاكتئاب اللاإرادي (انخفاض الطاقة، واللامبالاة، والانسحاب الاجتماعي، وفرط النوم).⁷لذلك، فإن وجود هذه الأعراض الجسدية والنفسية يجب أن يؤدي إلى إجراء تحقيق في ضعف محور الغدة النخامية والكظرية (HPA)، وعلى وجه الخصوص، الكورتيزول الليلي.

تجدر الإشارة إلى أن خلل تنظيم الكورتيزول النهاري لدى مرضى السرطان لا يرجع بالضرورة إلى زيادة حساسية الإجهاد في حد ذاته، ولكن قد يكون بسبب ضعف تثبيط ردود الفعل على محور HPA، مما يؤثر على المرونة بدلاً من الاستجابة. علاوة على ذلك، يمكن أن يؤدي اضطراب النوم بسبب خلل تنظيم الكورتيزول إلى زيادة تنظيم العديد من المسارات الالتهابية، مما يؤدي إلى تطور المرض.⁸

يكون التقييم أكثر أهمية عندما يؤدي إلى تدخلات علاجية محددة. إذا تم تحديد مستويات مرتفعة من الكورتيزول و/أو خلل في محور HPA لدى مريضة مصابة بسرطان المبيض، فإن التدخلات للمساعدة في استعادة إيقاعات الساعة البيولوجية HPA لها ما يبررها. وبطبيعة الحال، فإن محور ممارسة العلاج الطبيعي هو استخدام أدابتوجينس العشبية. تعمل معظم أدوات التكيف على زيادة الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) والكورتيزول مع تناول جرعة واحدة عالية، وتطبيع الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) والكورتيزول مع تناوله على المدى الطويل وعند تناوله قبل الضغوطات.^9.10تتمثل الآلية الرئيسية للمكيفات في استعادة حساسية منطقة ما تحت المهاد والغدة النخامية تجاه ردود الفعل السلبية للكورتيزول، وبالتالي تقليل الكورتيزول الليلي.¹¹النباتات التكيفية مثلإليوثيروكوكس سنتيكوسوس(الجينسنغ السيبيري)،روزيروت(رهوديولا)،ويثانيا المنومه(اشواجاندا) ومحمية أوسيموم(الريحان المقدس) هي عدد قليل من الكثير مما يجب أخذه بعين الاعتبار.

يعد الدعم الاجتماعي أيضًا أمرًا بالغ الأهمية لخفض الكاتيكولامينات المسببة للتوتر. يرتبط انخفاض الدعم الاجتماعي المصحوب بأعراض الاكتئاب بزيادة مستويات النورإبينفرين داخل الفم. على العكس من ذلك، فإن مرضى سرطان المبيض الذين لديهم مستويات أعلى من الدعم الاجتماعي المتصور لديهم سيتوكينات التهابية أقل، بما في ذلك إنترلوكين (IL) -6، وانخفاض MMP-9، وزيادة الخلايا الليمفاوية التي تتسلل إلى الورم.¹²ليس من المستغرب أن يرتبط التواصل الاجتماعي الأكبر بانخفاض احتمالية الوفاة (نسبة المخاطر: 0.87؛ مجال الموثوقية 95%: 0.77-0.98؛ص=.018) في المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض.¹³

هناك اكتشاف مثير مرتبط بتقليل ورم النورإبينفرين لدى المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض الظهاري، وهو ما يتعلق بالرفاهية اليودايمونية. تصف الرفاهية اليودايمونية تجربة معنى أعمق للحياة، والشعور بتحقيق إمكانات الفرد وقبول الذات العميق. في دراسة رصدية أجراها ديفيس وآخرون. ارتبطت الرفاهية اليودايمونية بانخفاض الورم بافراز النوربينفرين بشكل مستقل عن التأثير الإيجابي والضيق النفسي.¹⁴تشير هذه النتائج إلى أن الشعور الأعمق بالرفاهية قد يكون أكثر حماية من الناحية الفسيولوجية لدى المرضى المصابين بسرطان المبيض من كونهم إيجابيين أو ببساطة خاليين من التوتر. التدخلات التي تدعم على وجه التحديد الرفاهية اليودايمونية، مثل التدخلات الذهنية، وعلم النفس الإيجابي، وممارسات الامتنان، يمكن أن يكون لها تأثيرات فسيولوجية عميقة.

أخيرًا، تعد استعادة الإيقاع النهاري الأمثل لمحور HPA لتقليل مستويات الكورتيزول الليلية المرتفعة طريقًا مباشرًا لتعديل تأثيرات هرمونات التوتر والتشخيص لسرطان المبيض. المنظم الرئيسي لإيقاع الساعة البيولوجية هو الميلاتونين، والذي يتأثر بدوره بدورة الضوء والظلام. وبالتالي فإن ضوء الليل والاضطراب الناتج في إنتاج الميلاتونين لهما تأثير عميق على توقيت الساعة البيولوجية.^{خمسة عشر}بالإضافة إلى تعتيم البيئة الليلية، فإن مكملات الميلاتونين الخارجية في الليل قد تسهل استعادة التوقيت اليومي.¹⁶

[راجع المقالة في هذا العدد حول التخييم كوسيلة لإعادة ضبط إنتاج الميلاتونين.]

بشكل عام، أصبحت الأدلة التي تدعم وجود صلة بين ارتفاع هرمونات التوتر والتشخيص السيئ لسرطان المبيض أكثر وضوحًا. تستحق التدخلات الرامية إلى تقليل النورإبينفرين والكورتيزول مكانًا في المعيار التكاملي للرعاية للنساء المصابات بسرطان المبيض.