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本文是我们 2020 年 10 月特刊的一部分。在此下载完整期刊。
关系
童Y，吴J，黄O，等。 IGF-1 在 HER2 阳性乳腺癌患者的预后预测中与肥胖相互作用。前安克。 2020；10:550。
草稿
回顾性研究
客观的
评估胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 和代谢异常对有 HER2+ 乳腺癌病史的女性的预后价值（复发和死亡率）
参加者
研究人员分析了 2012 年 11 月至 2017 年 6 月期间在中国上海瑞金医院接受治疗的 679 名中国乳腺癌患者的数据，这些患者的人类表皮生长因子受体 2 (HER2+) 均呈阳性。其中 299 名女性的肿瘤为雌激素受体 (ER) 阳性，380 名女性的肿瘤为 ER 阴性。 50 岁以下女性有 244 名，50 岁以上女性有 435 名。 有 394 名绝经后参与者和 285 名围绝经期/绝经前参与者。 几乎所有女性之前都接受过化疗（n=606）。 根据美国心脏协会 (AHA) 和国家心肺血液研究所 (NHLBI) 标准，在 679 名女性中，209 名患有代谢综合征 (MetS)。 超重的定义是体重指数 (BMI) ≥ 24.0 kg/m2在美国的大多数研究中，该值比平常低 1 个 BMI 点。
目标参数
研究人员计算了从手术日期到第一次复发事件或任何原因导致的死亡的无复发生存期（RFS）。 测量的参数包括BMI、空腹血糖、IGF-1、IGF结合蛋白3 (IGFBP-3)、胰岛素、C肽、甘油三酯、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。致密脂蛋白胆固醇（LDL-C）。 研究人员根据 IGF-1 水平的高低将参与者分为 2 组。
由于肿瘤大小、淋巴结受累、组织学分级、激素受体状态、增殖指数、内在 HER2 富集亚型以及抗 HER2 治疗的使用是 HER2+ 癌症的已知预后因素，因此研究人员还跟踪了这些参数。
关键见解
参与者的平均 IGF-1 水平为 160.00 ng/ml，研究人员使用这个中点作为低 IGF-1 水平和高 IGF-1 水平之间的分界线。 高 IGF-1（磷<0.001) 和高 IGFBP-3 (磷<0.001）在绝经前和围绝经期女性中更为常见。 中位随访 3 年后，52 名女性出现疾病复发。 IGF-1 水平与无复发生存期无关（RFS、磷=0.620）总共（N=679）。
然而，当考虑到 BMI 时，RFS 分析显示 IGF-1 和 RFS 之间存在明显的关联； BMI 和 IGF-1 在预测 RFS 中相互作用（磷=0.009）。 在非肥胖患者中，高 IGF-1 水平与较高的 4 年 RFS 相关（91.1% vs. 85.0%；HR 0.53，95% CI 0.27-1.00，磷=0.049）与 IGF-1 水平低的非肥胖患者相比。 相比之下，在肥胖患者中，高 IGF-1 与 4 年 RFS 受损相关（88.3% vs. 95.7%；HR 3.20，95% CI 1.00-10.21，磷=0.038) 与 IGF 较低的超重女性相比。
总体而言，复发患者的 IGF-1/IGFBP-3 比值远高于未复发患者（45.14 vs. 40.53，磷=0.030) 无论体重指数如何。 总体而言，复发患者的 C 肽水平也较高（2.24 vs. 2.04，磷=0.045）。
同样，复发者和未患病者之间唯一不同的代谢变量是 IGF-1/IGFBP-3 比率和循环 C 肽的量，除非按 BMI 划分各组。 血压 （磷<0.001), IGFBP-3 (磷<0.001), 胰岛素 (磷<0.001), C-肽 (磷=0.001) 和 MetS 成分的数量 (磷= 0.033）IGF-1 表达存在显着差异，但在比较复发组和非复发组时没有显着差异。
总生存率和 IGF 水平的结果也按 BMI 进行分层。 高 IGF-1 对非肥胖患者具有保护作用，但对超重患者来说似乎是一个危险因素。 高 IGF-1 水平与整个队列中更好的总生存 (OS) 独立相关（HR 0.26，95% CI 0.08-0.82，磷=0.044）和非肥胖人群（n=433；HR 0.15，95% CI 0.03–0.68，磷=0.005）。
对于有 HER2+ 乳腺癌病史的肥胖女性，优选低于正常的 IGF-1 水平，但对于体重健康的女性，可能优选升高的 IGF-1 水平。
“靶向治疗”（曲妥珠单抗 [赫赛汀]）治疗并未将 OS 从 96.7% 显着提高至 97.7%（磷=0.149）。 高 IGF-1 组的 4 年 OS 优于低 IGF-1 组（99.2% vs. 95.8%，磷=0.044）。 亚组分析显示 IGF-1 和 BMI 在预测 OS 方面存在适度但不显着的相互作用（磷交互作用=0.054）。 高 IGF-1 水平与非肥胖女性的 OS 改善相关（4 年 OS 99.4% vs. 93.7%，磷=0.005； HR 0.15，95% CI 0.03–0.68），但肥胖女性则不然（4 年 OS 98.7% vs. 98.9%，磷=0.438； HR 2.51，95% CI 0.23–27.63，磷交互作用=0.054）。
在患有 HER2+ 疾病的瘦患者中，高 IGF-1 与更好的总体生存率显着相关（磷=0.020）。 在接受 HER2 靶向治疗（曲妥珠单抗）的患者中，IGF-1 水平与肥胖相互作用； BMI < 24.0 kg/m 的患者2在接受辅助治疗的患者中，IGF-1 较高的患者的 OS 明显优于 IGF-1 较低的患者（磷<0.001）。
实践意义
这是迄今为止规模最大的研究，着眼于 IGF-1 和 HER2+ 乳腺癌之间的关系，也是第一个报告 IGF-1、BMI 和结果之间显着相互作用的研究。
报告的结论与我们许多人的预测相反，需要我们仔细关注，因为这些结果可能会影响我们对一些 HER2+ 乳腺癌患者建议的干预措施。
我们对胰岛素样生长因子的基本了解是，它对于人体许多组织的生长、发育和维持至关重要。1IGF-1 在新生儿和青春期生长过程中尤其重要，其作用是刺激细胞增殖和中断程序性细胞死亡。2IGF-1 在乳腺组织的发育中特别重要。 IGF-1 与其受体 (IGF-1R) 的结合刺激磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 和丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 途径的激活，从而导致细胞增殖。 然而，有六种 IGF 结合蛋白可以调节 IGF 的生物利用度和半衰期体内大多数 IGF 与 IGFBP-3 结合。
87% 的浸润性乳腺癌涉及 IGF-1 信号传导。4多年来，我们一直依赖这样一个假设：IGF-1 信号通路、胰岛素和表皮生长因子受体家族之间存在相互作用。 根据我们目前的理解和假设，IGF信号传导的增加应该会导致乳腺癌进展和转移性侵袭，并促进对化疗和放疗等疗法的抵抗。4.5升高的胰岛素水平会与乳腺癌细胞上的某些 IGF-1 受体结合并刺激增殖。6因此，我们鼓励有乳腺癌病史的女性减少过量碳水化合物的摄入，因为这可能会减少胰岛素的产生。 与这一思路一致，IGF 的增加预计会导致乳腺癌存活率下降7HER2+ 患者的全因死亡率增加。8至少这是我们之前的推理和方法。
这项研究改变了这种想法，并表明降低 IGF-1 的益处仅发生在超重女性身上。 在健康体重的女性中，较高的 IGF-1 水平似乎可能有助于预防复发，而降低 IGF-1 的策略可能会适得其反，至少在患有 HER2+ 肿瘤的女性中是这样。
禁食和模拟禁食饮食可以可靠地降低 IGF-1 水平，这种效应已被用来解释这些饮食在限制癌症生长和提高生存率方面的益处。 Stefanie de Groot 等人报道自然交流今年早些时候，一项对 131 名 HER2 阴性乳腺癌患者进行的随机试验显示，这些患者在化疗前和化疗期间遵循禁食式饮食或常规饮食 3 天，这些患者在禁食式饮食后更有可能对治疗产生完全或部分反应，可能是因为他们降低了 IGF-1 水平。9
这给我们留下了看似矛盾的数据。 禁食可降低 IGF-1，一般对乳腺癌患者似乎有帮助，但较低的 IGF-1 水平与 HER2 阳性乳腺癌女性的预后较差相关 - 除非患者超重且 BMI ≥ 24.0 kg/m2，然后降低 IGF 水平可能是一个好处。 我们必须记住，这是一项回顾性研究，所报告的关联不应被解释为因果关系。 我们应该注意到，这并不是第一份根据 BMI 区分 IGF-1 对有乳腺癌病史的女性的影响的报告。 2013 年，Catherine Duggan 等人报告称，BMI > 25 kg/m 的参与者中，IGF-1 水平升高与乳腺癌特异性死亡率增加约 2 倍相关2，但不适用于苗条女性。 另一方面，他们还发现，高血清 IGF-1 水平和 IGF-1/IGFBP-3 比率与乳腺癌女性全因死亡风险增加相关。8Duggan 的研究参与者不受 HER2 状态的限制，他们的结果表明，按 BMI 进行的类似分类可以适用于更广泛的乳腺癌患者。
显然，在患有 HER2+ 乳腺癌以及可能还有其他乳腺癌亚型的高 BMI 女性亚组中，还有其他因素在起作用。 作者没有提供任何理论来解释他们的结果。
如果这项研究值得信赖，那么对于 HER2+ 患者，IGF-1 水平和 BMI 的评估对于我们的治疗建议至关重要。 对于有 HER2+ 乳腺癌病史的肥胖女性，优选低于正常的 IGF-1 水平，但对于体重健康的女性，可能优选升高的 IGF-1 水平。
这些发现可能会影响我们的一般禁食建议。 我们可以重新考虑我们为影响 IGF-1 水平而提出的一般饮食建议。 动物蛋白含量高的饮食会增加 IGF-1 水平，而动物蛋白含量低的饮食则会导致 IGF-1 水平下降。 因此，对于 HER2+ 乳腺癌，我们甚至可能希望根据 BMI 和 IGF-1 水平微调饮食建议。 对于体重正常的女性来说，与降低 IGF 的纯素饮食相比，富含动物蛋白的饮食（与 IGF 增加相关）可能更有益。 对于超重的女性，相反的建议可能是合适的。