Roll av insulinliknande tillväxtfaktor-1 i HER2-positiva bröstcancerpatienter

Den här artikeln är en del av vårt speciella oktobernummer 2020. Ladda ner hela numret här.

Relation

Tong Y, Wu J, Huang O, et al. IGF-1 interagerade med adiposity i prognosförutsägelse hos HER2-positiva bröstcancerpatienter.Front Onk. 2020;10:550.

Förslag

Retrospektiv studie

Mål

För att utvärdera det prognostiska värdet (återfall och dödlighet) av insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1) och metabola abnormiteter hos kvinnor med en historia av HER2+ bröstcancer

Deltagare

Forskare analyserade data från 679 kinesiska bröstcancerpatienter, alla positiva för human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2+), som behandlades på Ruijin Hospital i Shanghai, Kina, mellan november 2012 och juni 2017. Det fanns 299 kvinnor vars tumörer var östrogenreceptor (ER) positiva och 380 som hade ERn-tumörer. Det fanns 244 kvinnor under 50 år och 435 kvinnor 50 år eller äldre. Det var 394 postmenopausala deltagare och 285 peri-/premenopausala deltagare. Nästan alla kvinnor hade tidigare fått kemoterapi (n=606). Av de 679 kvinnorna hade 209 metabolt syndrom (MetS) enligt American Heart Association (AHA) och National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) kriterier. Övervikt definierades av ett body mass index (BMI) ≥ 24,0 kg/m²vilket är 1 BMI-punkt lägre än vanligt i de flesta studier i USA.

Målparametrar

Forskare beräknade återfallsfri överlevnad (RFS) från operationsdatumet till den första återkommande händelsen eller dödsfall oavsett orsak. De uppmätta parametrarna inkluderade BMI, fasteglukos, IGF-1, IGF-bindande protein 3 (IGFBP-3), insulin, C-peptid, triglycerider, totalt kolesterol (TC), högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C) och Low-density lipoproteinkolesterol (HDL-C). Tät lipoproteinkolesterol (LDL-C). Forskarna delade in deltagarna i 2 kohorter baserat på höga eller låga IGF-1-nivåer.

Eftersom tumörstorlek, lymfkörtelpåverkan, histologisk grad, hormonreceptorstatus, proliferationsindex, subtyp av inneboende HER2-anrikning och användning av anti-HER2-terapi är kända prognostiska faktorer för HER2+-cancer, spårade forskarna också dessa parametrar.

Viktiga insikter

Deltagarnas genomsnittliga IGF-1-nivå var 160,00 ng/ml, och forskarna använde denna mittpunkt som en skiljelinje mellan låga och höga IGF-1-nivåer. Hög IGF-1 (P<0,001) och hög IGFBP-3 (P<0,001) var både vanligare hos premenopausala och perimenopausala kvinnor. Efter en medianuppföljning på 3 år upplevde 52 kvinnor återfall av sjukdomen. IGF-1-nivåer var inte associerade med återfallsfri överlevnad (RFS,P=0,620) totalt (N=679).

Men när BMI beaktades visade RFS-analys ett tydligt samband mellan IGF-1 och RFS; BMI och IGF-1 interagerade för att förutsäga RFS (P=0,009). Hos icke-överviktiga patienter var höga IGF-1-nivåer associerade med överlägsen 4-årig RFS (91,1 % vs. 85,0 %; HR 0,53, 95 % CI 0,27-1,00,P=0,049) jämfört med icke-överviktiga patienter med låga IGF-1-nivåer. Hos överviktiga patienter var däremot hög IGF-1 associerad med nedsatt 4-årig RFS (88,3 % vs. 95,7 %; HR 3,20, 95 % CI 1,00-10,21,P=0,038) jämfört med överviktiga kvinnor med låg IGF.

Totalt sett var förhållandet IGF-1/IGFBP-3 mycket högre hos patienter med återfall än hos patienter utan återfall (45,14 mot 40,53,P=0,030) oavsett BMI. Sammantaget hade återfallspatienter också högre C-peptidnivåer (2,24 vs. 2,04,P=0,045).

Återigen var de enda metabola variablerna som skilde sig mellan de med återfall och de utan sjukdom IGF-1/IGFBP-3-förhållandet och mängden cirkulerande C-peptid, såvida inte grupperna delades efter BMI. blodtryck (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), insulin (P<0,001), C-peptid (P=0,001) och antalet MetS-komponenter (P= 0,033) skilde sig signifikant med IGF-1-uttryck, men inte när man jämförde de återkommande och icke-återkommande grupperna.

Resultat för total överlevnad och IGF-nivåer stratifierades också med BMI. Hög IGF-1 var skyddande hos icke-överviktiga patienter men verkade vara en riskfaktor för de som var överviktiga. Höga IGF-1-nivåer var oberoende associerade med bättre total överlevnad (OS) i hela kohorten (HR 0,26, 95 % CI 0,08-0,82,P=0,044) och i den icke-överviktiga befolkningen (n=433; HR 0,15, 95 % KI 0,03–0,68,P=0,005).

Hos överviktiga kvinnor med en historia av HER2+ bröstcancer är lägre än normala IGF-1-nivåer att föredra, men hos kvinnor med hälsosam vikt kan förhöjda IGF-1-nivåer vara att föredra.

Behandling med "riktad terapi" (trastuzumab [Herceptin]) förbättrade inte signifikant OS från 96,7 % till 97,7 % (P=0,149). Bättre 4-års OS observerades i gruppen med hög IGF-1 än i gruppen med låg IGF-1 (99,2 % mot 95,8 %,P=0,044). Subgruppsanalys visade en blygsam men obetydlig interaktion mellan IGF-1 och BMI för att förutsäga OS (Pför interaktion=0,054). Höga IGF-1-nivåer var förknippade med förbättrat OS hos icke-överviktiga kvinnor (4-års OS 99,4 % vs. 93,7 %,P=0,005; HR 0,15, 95 % CI 0,03–0,68), men inte hos överviktiga kvinnor (4-års OS 98,7 % vs. 98,9 %,P=0,438; HR 2,51, 95 % KI 0,23–27,63,Pför interaktion=0,054).

Hos magra patienter med HER2+-sjukdom var hög IGF-1 signifikant associerad med bättre total överlevnad (P=0,020). Hos patienter som fick HER2-inriktad behandling (trastuzumab), interagerade IGF-1-nivåer med fetma; hos patienter med ett BMI < 24,0 kg/m²som fick adjuvant terapi hade de med högre IGF-1 signifikant bättre OS än de med lägre IGF-1 (P<0,001).

Övningskonsekvenser

Detta är den största studien hittills som tittar på sambandet mellan IGF-1 och HER2+ bröstcancer och den första som rapporterar en signifikant interaktion mellan IGF-1, BMI och resultat.

De rapporterade slutsatserna strider mot vad många av oss skulle ha förutspått och kräver vår noggranna uppmärksamhet eftersom dessa resultat kan påverka de insatser vi föreslår för vissa HER2+ bröstcancerpatienter.

Vår grundläggande förståelse av insulinliknande tillväxtfaktor är att den är avgörande för tillväxt, utveckling och underhåll av många vävnader i människokroppen.¹IGF-1 är särskilt viktigt under neonatal och pubertetstillväxt och verkar genom att stimulera cellproliferation och avbryta programmerad celldöd.²IGF-1 är av särskild betydelse vid utvecklingen av bröstvävnad. Bindningen av IGF-1 till dess receptor (IGF-1R) stimulerar aktiveringen av fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) och mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK), som orsakar cellproliferation. Det finns dock ett halvdussin IGF-bindande proteiner som dämpar biotillgängligheten och halveringstiden för IGFin vivomajoriteten av IGF binder till IGFBP-3.

IGF-1-signalering är involverad i 87 % av invasiva bröstcancerfall.⁴Under flera år har vi förlitat oss på en hypotes om att det finns en interaktion mellan IGF-1-signalvägen, insulin och familjen epidermal tillväxtfaktorreceptor. Med tanke på vår nuvarande förståelse och hypotes bör ökad IGF-signalering leda till bröstcancerprogression och metastaserande invasion och främja resistens mot terapier som kemoterapi och strålbehandling.^4.5Förhöjda insulinnivåer binder till vissa IGF-1-receptorer på bröstcancerceller och stimulerar proliferation.⁶Av denna anledning har vi uppmuntrat kvinnor med en historia av bröstcancer att minska överdriven kolhydratkonsumtion eftersom detta kan minska insulinproduktionen. I enlighet med denna tankegång förväntas en ökning av IGF resultera i en minskning av bröstcanceröverlevnaden⁷och ökad dödlighet av alla orsaker hos HER2+-patienter.⁸Det var åtminstone vårt tidigare resonemang och förhållningssätt.

Den här studien förändrar det tänkandet och antyder att nyttan av att sänka IGF-1 endast förekommer hos överviktiga kvinnor. Hos kvinnor med hälsosam vikt verkar högre IGF-1-nivåer vara associerade med en möjlig fördel mot återfall, och strategier för att sänka IGF-1 kan vara kontraproduktiva, åtminstone hos kvinnor med HER2+-tumörer.

Fasta- och fastehärmande dieter minskar tillförlitligt IGF-1-nivåerna, och denna effekt har använts för att förklara fördelarna med dessa dieter för att begränsa cancertillväxt och förbättra överlevnaden. Stefanie de Groot et al rapporterade iNaturkommunikationTidigare i år visade det sig att i en randomiserad studie av 131 HER2-negativa bröstcancerpatienter som följde antingen en fasteliknande diet eller sin vanliga diet i 3 dagar före och under kemoterapi, var dessa patienter mer benägna att ha ett fullständigt eller partiellt svar på behandlingen efter den fasteliknande dieten, förmodligen för att de hade sänkt sin IGF-1.⁹

Detta lämnar oss med till synes motsägelsefulla uppgifter. Fasta, som sänker IGF-1, verkar vara till hjälp för bröstcancerpatienter i allmänhet, men lägre IGF-1-nivåer är förknippade med en sämre prognos hos kvinnor med HER2-positiv bröstcancer - om inte patienterna är överviktiga och har ett BMI ≥ 24,0 kg/m², och då är lägre IGF-nivåer en möjlig fördel. Vi ska komma ihåg att detta var en retrospektiv studie och de rapporterade sambanden ska inte tolkas som kausala. Vi bör notera att detta inte är den första rapporten som särskiljer effekten av IGF-1 hos kvinnor med en historia av bröstcancer baserat på BMI. År 2013 rapporterade Catherine Duggan et al att förhöjda IGF-1-nivåer var associerade med en ungefär 2 gånger högre risk för bröstcancerspecifik dödlighet hos deltagare med ett BMI >25 kg/m², men inte hos smala kvinnor. Å andra sidan fann de också att höga IGF-1-nivåer i serum och IGF-1/IGFBP-3-förhållandet var associerade med en ökad risk för dödlighet av alla orsaker hos kvinnor med bröstcancer.⁸Duggans studiedeltagare var inte begränsade av HER2-status, och deras resultat tyder på att en liknande klassificering av BMI kan gälla ett bredare spektrum av bröstcancerpatienter.

Det är uppenbart att något annat spelar in i den höga BMI-undergruppen av kvinnor med HER2+ bröstcancer, och möjligen andra subtyper av bröstcancer. Författarna erbjöd ingen teori för att förklara sina resultat.

Om man ska lita på denna studie, för HER2+-patienter, är bedömning av både IGF-1-nivåer och BMI avgörande för våra terapeutiska förslag. Hos överviktiga kvinnor med en historia av HER2+ bröstcancer är lägre än normala IGF-1-nivåer att föredra, men hos kvinnor med hälsosam vikt kan förhöjda IGF-1-nivåer vara att föredra.

Dessa fynd kan påverka våra allmänna fastarekommendationer. Vi kan ompröva de allmänna kostförslag vi har gjort för att påverka IGF-1-nivåerna. Dieter med mycket animaliskt protein ökar IGF-1-nivåerna, medan dieter med låga animaliska proteiner är förknippade med minskad IGF-1. Därför, för HER2+ bröstcancer, kan vi till och med vilja finjustera kostrekommendationer baserat på BMI och IGF-1-nivåer. För normalviktiga kvinnor kan en kost rik på animaliskt protein, associerad med ökad IGF, vara fördelaktig jämfört med en vegansk kost som sänker IGF. För överviktiga kvinnor kan den omvända rekommendationen vara lämplig.