Vloga insulinu podobnega rastnega faktorja-1 pri HER2 pozitivnih bolnicah z rakom dojke

Ta članek je del naše posebne številke iz oktobra 2020. Prenesite celotno številko tukaj.

Razmerje

Tong Y, Wu J, Huang O, et al. IGF-1 je vplival na debelost pri napovedovanju prognoze pri HER2-pozitivnih bolnicah z rakom dojke.Sprednji Onk. 2020; 10:550.

Osnutek

Retrospektivna študija

Cilj

Za oceno prognostične vrednosti (ponovitev in umrljivost) inzulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1) in presnovnih nepravilnosti pri ženskah z anamnezo HER2+ raka dojke

Udeleženec

Raziskovalci so med novembrom 2012 in junijem 2017 analizirali podatke 679 kitajskih bolnic z rakom dojke, ki so bile vse pozitivne na receptor humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2+), ki so bile zdravljene v bolnišnici Ruijin v Šanghaju na Kitajskem. Bilo je 299 žensk, katerih tumorji so bili pozitivni na estrogenski receptor (ER), in 380 žensk, ki so imele ER-negativne tumorje. Mlajših od 50 let je bilo 244 žensk, starih 50 let ali več pa 435 žensk. Bilo je 394 udeleženk po menopavzi in 285 udeleženk v peri-/predmenopavzi. Skoraj vse ženske so predhodno prejemale kemoterapijo (n=606). Od 679 žensk jih je imelo 209 presnovni sindrom (MetS) po merilih Ameriškega združenja za srce (AHA) in Nacionalnega inštituta za srce, pljuča in kri (NHLBI). Prekomerna telesna teža je bila opredeljena z indeksom telesne mase (ITM) ≥ 24,0 kg/m2²kar je za 1 točko BMI nižje kot običajno v večini študij v Združenih državah.

Ciljni parametri

Raziskovalci so izračunali preživetje brez ponovitve (RFS) od datuma operacije do prvega ponavljajočega se dogodka ali smrti zaradi katerega koli vzroka. Izmerjeni parametri so vključevali BMI, glukozo na tešče, IGF-1, IGF vezavni protein 3 (IGFBP-3), insulin, C-peptid, trigliceride, skupni holesterol (TC), holesterol lipoproteinov visoke gostote (HDL-C) in holesterol lipoproteinov nizke gostote (HDL-C). Gost lipoproteinski holesterol (LDL-C). Raziskovalci so udeležence razdelili v 2 kohorti glede na visoko ali nizko raven IGF-1.

Ker so velikost tumorja, prizadetost bezgavk, histološka stopnja, status hormonskega receptorja, indeks proliferacije, intrinzični podtip obogatitve HER2 in uporaba anti-HER2 terapije znani prognostični dejavniki za raka HER2+, so raziskovalci sledili tudi tem parametrom.

Ključni vpogledi

Povprečna raven IGF-1 pri udeležencih je bila 160,00 ng/ml in raziskovalci so to sredino uporabili kot ločnico med nizkimi in visokimi ravnmi IGF-1. Visok IGF-1 (p<0,001) in visok IGFBP-3 (p<0,001) so bili pogostejši pri ženskah v predmenopavzi in perimenopavzi. Po medianem spremljanju 3 let se je pri 52 ženskah bolezen ponovila. Ravni IGF-1 niso bile povezane s preživetjem brez ponovitve (RFS,p=0,620) skupaj (N=679).

Ko pa je bil upoštevan ITM, je analiza RFS pokazala jasno povezavo med IGF-1 in RFS; ITM in IGF-1 sta sodelovala pri napovedovanju RFS (p=0,009). Pri bolnikih, ki niso debeli, so bile visoke ravni IGF-1 povezane z boljšim 4-letnim RFS (91,1 % proti 85,0 %; HR 0,53, 95 % IZ 0,27-1,00,p=0,049) v primerjavi z bolniki brez debelosti z nizkimi ravnmi IGF-1. Nasprotno pa je bil pri debelih bolnikih visok IGF-1 povezan z okvarjenim 4-letnim RFS (88,3 % proti 95,7 %; HR 3,20, 95 % IZ 1,00-10,21,p=0,038) v primerjavi z ženskami s prekomerno telesno težo in nizkim IGF.

Na splošno je bilo razmerje IGF-1/IGFBP-3 veliko višje pri bolnikih s ponovitvijo bolezni kot pri bolnikih brez ponovitve bolezni (45,14 proti 40,53,p=0,030) ne glede na BMI. Na splošno so imeli bolniki, pri katerih se je bolezen ponovila, tudi višje ravni C-peptida (2,24 v primerjavi z 2,04,p=0,045).

Spet sta bili edini presnovni spremenljivki, ki sta se razlikovali med tistimi z recidivom in tistimi brez bolezni, razmerje IGF-1/IGFBP-3 in količina krožečega C-peptida, razen če so bile skupine razdeljene z BMI. krvni tlak (p<0,001), IGFBP-3 (p<0,001), insulin (p<0,001), C-peptid (p=0,001) in število komponent MetS (p= 0,033) se je pomembno razlikovalo glede na izražanje IGF-1, vendar ne pri primerjavi ponavljajočih se in neponavljajočih se skupin.

Rezultati za celotno preživetje in ravni IGF so bili prav tako stratificirani glede na BMI. Visok IGF-1 je varoval pri bolnikih, ki niso bili debeli, vendar se je zdel dejavnik tveganja za tiste s prekomerno telesno težo. Visoke ravni IGF-1 so bile neodvisno povezane z boljšim splošnim preživetjem (OS) v celotni kohorti (HR 0,26, 95 % IZ 0,08-0,82,p=0,044) in v populaciji brez debelosti (n=433; HR 0,15, 95 % IZ 0,03–0,68,p=0,005).

Pri debelih ženskah z anamnezo raka dojke HER2+ so zaželene nižje ravni IGF-1 od običajnih, pri ženskah z zdravo telesno težo pa so morda zaželene povišane ravni IGF-1.

Zdravljenje s »tarčno terapijo« (trastuzumab [Herceptin]) ni pomembno izboljšalo OS s 96,7 % na 97,7 % (p=0,149). Boljše 4-letno OS so opazili v skupini z visokim IGF-1 kot v skupini z nizkim IGF-1 (99,2 % proti 95,8 %,p=0,044). Analiza podskupin je pokazala skromno, a nepomembno interakcijo IGF-1 in BMI pri napovedovanju OS (pza interakcijo=0,054). Visoke ravni IGF-1 so bile povezane z izboljšanim OS pri nedebelih ženskah (4-letno OS 99,4 % v primerjavi s 93,7 %,p=0,005; HR 0,15, 95 % IZ 0,03–0,68), vendar ne pri debelih ženskah (4-letno OS 98,7 % v primerjavi z 98,9 %,p=0,438; HR 2,51, 95 % IZ 0,23–27,63,pza interakcijo=0,054).

Pri vitkih bolnikih z boleznijo HER2+ je bil visok IGF-1 pomembno povezan z boljšim splošnim preživetjem (p=0,020). Pri bolnikih, ki so prejemali ciljno zdravljenje s HER2 (trastuzumab), so ravni IGF-1 vplivale na debelost; pri bolnikih z BMI < 24,0 kg/m2²ki so prejemali adjuvantno terapijo, so imeli tisti z višjim IGF-1 pomembno boljše OS kot tisti z nižjim IGF-1 (p<0,001).

Posledice prakse

To je doslej največja študija, ki proučuje razmerje med IGF-1 in HER2+ rakom dojke, in prva, ki je poročala o pomembni interakciji med IGF-1, BMI in rezultati.

Sporočeni zaključki so v nasprotju s tem, kar bi mnogi od nas predvidevali, in zahtevajo našo skrbno pozornost, saj lahko ti rezultati vplivajo na posege, ki jih predlagamo nekaterim bolnicam z rakom dojke HER2+.

Naše osnovno razumevanje insulinu podobnega rastnega faktorja je, da je ključnega pomena za rast, razvoj in vzdrževanje številnih tkiv v človeškem telesu.¹IGF-1 je še posebej pomemben med neonatalno in pubertetno rastjo ter deluje tako, da spodbuja celično proliferacijo in prekine programirano celično smrt.²IGF-1 je še posebej pomemben pri razvoju tkiva dojke. Vezava IGF-1 na njegov receptor (IGF-1R) stimulira aktivacijo poti fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) in mitogen-aktivirane protein kinaze (MAPK), ki povzročata celično proliferacijo. Vendar pa obstaja pol ducata beljakovin, ki vežejo IGF, ki ublažijo biološko uporabnost in razpolovno dobo IGF.in vivovečina IGF se veže na IGFBP-3.

Signalizacija IGF-1 je vključena v 87 % invazivnih rakov dojke.⁴Več let smo se zanašali na hipotezo, da obstaja interakcija med signalno potjo IGF-1, insulinom in družino receptorjev epidermalnega rastnega faktorja. Glede na naše trenutno razumevanje in hipotezo bi moralo povečano signaliziranje IGF voditi do napredovanja raka dojke in metastatske invazije ter spodbujati odpornost na terapije, kot sta kemoterapija in radioterapija.^4.5Povišane ravni insulina se vežejo na določene receptorje IGF-1 na celicah raka dojke in spodbujajo proliferacijo.⁶Iz tega razloga smo spodbujali ženske z anamnezo raka na dojki, naj zmanjšajo prekomerno porabo ogljikovih hidratov, saj lahko to zmanjša proizvodnjo insulina. V skladu s tem razmišljanjem se pričakuje, da bo povečanje IGF povzročilo zmanjšanje preživetja raka dojke⁷in povečana umrljivost zaradi vseh vzrokov pri bolnikih s HER2+.⁸Vsaj takšno je bilo naše prejšnje razmišljanje in pristop.

Ta študija spremeni to razmišljanje in nakazuje, da je korist od znižanja IGF-1 le pri ženskah s prekomerno telesno težo. Zdi se, da so pri ženskah z zdravo telesno težo višje ravni IGF-1 povezane z možno koristjo proti ponovitvi, strategije za znižanje IGF-1 pa so lahko kontraproduktivne, vsaj pri ženskah s tumorji HER2+.

Post in diete, ki posnemajo post, zanesljivo zmanjšajo raven IGF-1 in ta učinek je bil uporabljen za razlago prednosti teh diet pri omejevanju rasti raka in izboljšanju preživetja. Stefanie de Groot et al so poročali vKomunikacija v naraviV začetku tega leta se je izkazalo, da je bilo v randomiziranem preskušanju 131 HER2-negativnih bolnic z rakom dojke, ki so se 3 dni pred in med kemoterapijo držale diete, podobne postu, ali svoje redne prehrane, pri teh bolnicah obstaja večja verjetnost, da bodo imele popoln ali delni odziv na zdravljenje po dieti, podobni postu, verjetno zato, ker so znižale raven IGF-1.⁹

To nas pušča pred navidezno protislovnimi podatki. Postenje, ki zniža IGF-1, se zdi na splošno koristno za bolnice z rakom dojke, vendar so nižje ravni IGF-1 povezane s slabšo prognozo pri ženskah s HER2 pozitivnim rakom dojke – razen če imajo bolnice prekomerno telesno težo in ITM ≥ 24,0 kg/m², nato pa so nižje ravni IGF možna korist. Ne smemo pozabiti, da je bila to retrospektivna študija in poročanih povezav ne bi smeli razlagati kot vzročne. Opozoriti je treba, da to ni prvo poročilo, ki razlikuje učinek IGF-1 pri ženskah z anamnezo raka dojke na podlagi BMI. Leta 2013 so Catherine Duggan in drugi poročali, da so povišane ravni IGF-1 povezane s približno 2-krat večjim tveganjem za specifično umrljivost zaradi raka dojke pri udeleženkah z ITM > 25 kg/m², vendar ne pri vitkih ženskah. Po drugi strani pa so tudi ugotovili, da so visoke ravni IGF-1 v serumu in razmerje IGF-1/IGFBP-3 povezani s povečanim tveganjem umrljivosti zaradi vseh vzrokov pri ženskah z rakom dojke.⁸Udeleženci Dugganove študije niso bili omejeni s statusom HER2 in njihovi rezultati kažejo, da bi podobna razvrstitev glede na BMI lahko veljala za širši obseg bolnic z rakom dojke.

Očitno je nekaj drugega v igri v podskupini žensk z rakom dojke HER2+ z visokim indeksom telesne mase in morda z drugimi podtipi raka dojke. Avtorji niso ponudili nobene teorije, ki bi pojasnila svoje rezultate.

Če se lahko zanesemo na to študijo, je pri bolnikih s HER2+ ocena ravni IGF-1 in ITM kritična za naše terapevtske predloge. Pri debelih ženskah z anamnezo raka dojke HER2+ so zaželene nižje ravni IGF-1 od običajnih, pri ženskah z zdravo telesno težo pa so morda zaželene povišane ravni IGF-1.

Te ugotovitve lahko vplivajo na naša splošna priporočila glede posta. Ponovno lahko razmislimo o splošnih prehranskih predlogih, ki smo jih dali za vplivanje na ravni IGF-1. Diete z visoko vsebnostjo živalskih beljakovin povečajo raven IGF-1, medtem ko so diete z nizko vsebnostjo živalskih beljakovin povezane z zmanjšanim IGF-1. Zato bomo za HER2+ raka dojk morda celo želeli natančno prilagoditi prehranska priporočila na podlagi ITM in ravni IGF-1. Za ženske z normalno težo je lahko dieta z visoko vsebnostjo živalskih beljakovin, povezana s povečanim IGF, koristna v primerjavi z vegansko prehrano, ki znižuje IGF. Za ženske s prekomerno telesno težo je lahko primerno obratno priporočilo.