Úloha inzulínu podobného rastového faktora-1 u HER2-pozitívnych pacientov s rakovinou prsníka

Tento článok je súčasťou nášho špeciálneho vydania z októbra 2020. Stiahnite si celé číslo tu.

Vzťah

Tong Y, Wu J, Huang O a kol. IGF-1 interagoval s adipozitou pri predpovedaní prognózy u HER2-pozitívnych pacientok s rakovinou prsníka.Predný Onk. 2020;10:550.

Návrh

Retrospektívna štúdia

Cieľ

Vyhodnotiť prognostickú hodnotu (recidíva a mortalitu) inzulínu podobného rastového faktora 1 (IGF-1) a metabolických abnormalít u žien s rakovinou prsníka HER2+ v anamnéze

Účastník

Výskumníci analyzovali údaje od 679 čínskych pacientok s rakovinou prsníka, všetky pozitívne na ľudský receptor epidermálneho rastového faktora 2 (HER2+), ktoré boli liečené v nemocnici Ruijin v Šanghaji v Číne od novembra 2012 do júna 2017. Bolo 299 žien, ktorých nádory boli pozitívne na estrogénový receptor (ER) a 380 malo ER-negatívne nádory. Z toho bolo 244 žien do 50 rokov a 435 žien nad 50 rokov. Bolo 394 postmenopauzálnych účastníkov a 285 peri-/premenopauzálnych účastníkov. Takmer všetky ženy predtým podstúpili chemoterapiu (n=606). Zo 679 žien malo 209 metabolický syndróm (MetS) podľa kritérií American Heart Association (AHA) a National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Nadváha bola definovaná indexom telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 24,0 kg/m²čo je o 1 bod BMI nižšie, ako je obvyklé vo väčšine štúdií v Spojených štátoch.

Cieľové parametre

Výskumníci vypočítali prežitie bez recidívy (RFS) od dátumu operácie po prvú opakujúcu sa príhodu alebo smrť z akejkoľvek príčiny. Medzi merané parametre patrili BMI, glukóza nalačno, IGF-1, proteín viažuci IGF 3 (IGFBP-3), inzulín, C-peptid, triglyceridy, celkový cholesterol (TC), cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL-C) a cholesterol lipoproteínov s nízkou hustotou (HDL-C). Hustý lipoproteínový cholesterol (LDL-C). Výskumníci rozdelili účastníkov do 2 kohort na základe vysokej alebo nízkej hladiny IGF-1.

Pretože veľkosť nádoru, postihnutie lymfatických uzlín, histologický stupeň, stav hormonálnych receptorov, index proliferácie, vlastný podtyp obohatenia HER2 a použitie anti-HER2 terapie sú známymi prognostickými faktormi pre HER2+ rakoviny, výskumníci tiež sledovali tieto parametre.

Kľúčové poznatky

Priemerná hladina IGF-1 účastníkov bola 160,00 ng/ml a výskumníci použili tento stredný bod ako deliacu čiaru medzi nízkou a vysokou hladinou IGF-1. Vysoký IGF-1 (P<0,001) a vysoký IGFBP-3 (P<0,001) boli častejšie u premenopauzálnych a perimenopauzálnych žien. Po mediáne sledovania 3 roky došlo u 52 žien k recidíve ochorenia. Hladiny IGF-1 neboli spojené s prežitím bez recidívy (RFS,P= 0,620) celkom (N = 679).

Keď sa však vzal do úvahy BMI, analýza RFS ukázala jasnú súvislosť medzi IGF-1 a RFS; BMI a IGF-1 interagovali pri predpovedaní RFS (P=0,009). U neobéznych pacientov boli vysoké hladiny IGF-1 spojené s lepším 4-ročným RFS (91,1 % vs. 85,0 %; HR 0,53, 95 % CI 0,27-1,00,P=0,049) v porovnaní s neobéznymi pacientmi s nízkymi hladinami IGF-1. Naopak, u obéznych pacientov bol vysoký IGF-1 spojený s poruchou 4-ročného RFS (88,3 % vs. 95,7 %; HR 3,20, 95 % CI 1,00-10,21,P=0,038) v porovnaní so ženami s nadváhou s nízkym IGF.

Celkovo bol pomer IGF-1/IGFBP-3 oveľa vyšší u pacientov s relapsom ako u pacientov bez relapsu (45,14 oproti 40,53,P=0,030) bez ohľadu na BMI. Celkovo mali pacienti s relapsom aj vyššie hladiny C-peptidu (2,24 oproti 2,04,P=0,045).

Opäť jediné metabolické premenné, ktoré sa líšili medzi pacientmi s relapsom a pacientmi bez ochorenia, boli pomer IGF-1/IGFBP-3 a množstvo cirkulujúceho C-peptidu, pokiaľ neboli skupiny rozdelené podľa BMI. krvný tlak (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), inzulín (P<0,001), C-peptid (P=0,001) a počet zložiek MetS (P= 0,033) sa významne líšili expresiou IGF-1, ale nie pri porovnaní rekurentných a nerekurentných skupín.

Výsledky celkového prežívania a hladín IGF boli tiež stratifikované podľa BMI. Vysoký IGF-1 bol ochranný u neobéznych pacientov, ale zdalo sa, že je rizikovým faktorom pre tých, ktorí mali nadváhu. Vysoké hladiny IGF-1 boli nezávisle spojené s lepším celkovým prežívaním (OS) v celej kohorte (HR 0,26, 95 % CI 0,08-0,82,P=0,044) a v populácii bez obezity (n=433; HR 0,15, 95 % CI 0,03–0,68,P=0,005).

U obéznych žien s rakovinou prsníka HER2+ v anamnéze sú preferované nižšie hladiny IGF-1 ako normálne, ale u žien so zdravou hmotnosťou môžu byť preferované zvýšené hladiny IGF-1.

Liečba „cielenou terapiou“ (trastuzumab [Herceptin]) významne nezlepšila OS z 96,7 % na 97,7 % (P=0,149). Lepší 4-ročný OS bol pozorovaný v skupine s vysokým IGF-1 ako v skupine s nízkym IGF-1 (99,2 % oproti 95,8 %,P=0,044). Analýza podskupín ukázala miernu, ale nevýznamnú interakciu IGF-1 a BMI pri predpovedaní OS (Ppre interakciu = 0,054). Vysoké hladiny IGF-1 boli spojené so zlepšeným OS u neobéznych žien (4-ročné OS 99,4 % oproti 93,7 %,P=0,005; HR 0,15, 95 % CI 0,03–0,68), ale nie u obéznych žien (4-ročné OS 98,7 % vs. 98,9 %,P= 0,438; HR 2,51, 95 % CI 0,23 – 27,63,Ppre interakciu = 0,054).

U štíhlych pacientov s ochorením HER2+ bol vysoký IGF-1 významne spojený s lepším celkovým prežitím (P=0,020). U pacientov, ktorí dostávali terapiu cielenú na HER2 (trastuzumab), hladiny IGF-1 interagovali s obezitou; u pacientov s BMI < 24,0 kg/m²ktorí dostávali adjuvantnú liečbu, tí s vyšším IGF-1 mali výrazne lepší OS ako tí s nižším IGF-1 (P<0,001).

Praktické dôsledky

Toto je doteraz najväčšia štúdia, ktorá sa zaoberala vzťahom medzi IGF-1 a HER2+ rakovinou prsníka a prvá, ktorá uvádza významnú interakciu medzi IGF-1, BMI a výsledkami.

Uvedené závery sú v rozpore s tým, čo by mnohí z nás predpovedali a vyžadujú si našu starostlivú pozornosť, pretože tieto výsledky môžu ovplyvniť zásahy, ktoré navrhujeme niektorým pacientkam s rakovinou prsníka HER2+.

Naše základné chápanie rastového faktora podobného inzulínu je, že je rozhodujúci pre rast, vývoj a udržiavanie mnohých tkanív v ľudskom tele.¹IGF-1 je obzvlášť dôležitý počas neonatálneho a pubertálneho rastu a funguje tak, že stimuluje bunkovú proliferáciu a prerušuje programovanú bunkovú smrť.²IGF-1 je obzvlášť dôležitý pri vývoji prsného tkaniva. Väzba IGF-1 na jeho receptor (IGF-1R) stimuluje aktiváciu dráh fosfatidylinozitol 3-kinázy (PI3K) a mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK), ktoré spôsobujú bunkovú proliferáciu. Existuje však pol tucta proteínov viažucich IGF, ktoré zmierňujú biologickú dostupnosť a polčas IGFin vivoväčšina IGF sa viaže na IGFBP-3.

Signalizácia IGF-1 sa podieľa na 87 % invazívnych karcinómov prsníka.⁴Niekoľko rokov sme sa spoliehali na hypotézu, že existuje interakcia medzi signálnou dráhou IGF-1, inzulínom a rodinou receptorov pre epidermálny rastový faktor. Vzhľadom na naše súčasné chápanie a hypotézu by zvýšená signalizácia IGF mala viesť k progresii rakoviny prsníka a metastatickej invázii a podporovať rezistenciu voči terapiám, ako je chemoterapia a rádioterapia.^4.5Zvýšené hladiny inzulínu sa viažu na určité receptory IGF-1 na bunkách rakoviny prsníka a stimulujú proliferáciu.⁶Z tohto dôvodu sme vyzvali ženy s anamnézou rakoviny prsníka, aby znížili nadmernú konzumáciu sacharidov, pretože to môže znížiť produkciu inzulínu. V súlade s touto myšlienkou sa očakáva, že zvýšenie IGF povedie k zníženiu prežívania rakoviny prsníka⁷a zvýšenú mortalitu zo všetkých príčin u pacientov s HER2+.⁸Aspoň také boli naše predchádzajúce úvahy a prístup.

Táto štúdia mení toto myslenie a naznačuje, že prínos zo zníženia IGF-1 sa vyskytuje iba u žien s nadváhou. U žien so zdravou hmotnosťou sa zdá, že vyššie hladiny IGF-1 sú spojené s možným prínosom proti recidíve a stratégie na zníženie IGF-1 môžu byť kontraproduktívne, prinajmenšom u žien s HER2+ nádormi.

Pôst a diéty napodobňujúce pôst spoľahlivo znižujú hladiny IGF-1 a tento efekt bol použitý na vysvetlenie výhod týchto diét pri obmedzovaní rastu rakoviny a zlepšovaní prežívania. Stefanie de Groot et al informovali vKomunikácia prírodyZačiatkom tohto roka sa ukázalo, že v randomizovanej štúdii so 131 pacientkami s karcinómom prsníka s negatívnym HER2, ktoré 3 dni pred a počas chemoterapie dodržiavali buď diétu podobnú pôstu, alebo bežnú diétu, mali tieto pacientky väčšiu pravdepodobnosť úplnej alebo čiastočnej odpovede na liečbu po diéte podobnej nalačno, pravdepodobne preto, že mali znížené hladiny IGF-1.⁹

To nám necháva zdanlivo protichodné údaje. Pôst, ktorý znižuje IGF-1, sa zdá byť užitočný pre pacientky s rakovinou prsníka vo všeobecnosti, ale nižšie hladiny IGF-1 sú spojené s horšou prognózou u žien s HER2-pozitívnym karcinómom prsníka – pokiaľ pacientky nemajú nadváhu a BMI ≥ 24,0 kg/m²a potom sú možným prínosom nižšie hladiny IGF. Musíme si uvedomiť, že to bola retrospektívna štúdia a hlásené asociácie by sa nemali interpretovať ako kauzálne. Mali by sme poznamenať, že toto nie je prvá správa, ktorá rozlišuje účinok IGF-1 u žien s anamnézou rakoviny prsníka na základe BMI. V roku 2013 Catherine Duggan et al uviedli, že zvýšené hladiny IGF-1 boli spojené s približne 2-krát vyšším rizikom úmrtnosti špecifickej na rakovinu prsníka u účastníkov s BMI > 25 kg/m², ale nie u štíhlych žien. Na druhej strane tiež zistili, že vysoké hladiny IGF-1 v sére a pomer IGF-1/IGFBP-3 boli spojené so zvýšeným rizikom úmrtnosti zo všetkých príčin u žien s rakovinou prsníka.⁸Účastníci Dugganovej štúdie neboli limitovaní stavom HER2 a ich výsledky naznačujú, že podobná klasifikácia podľa BMI by sa mohla vzťahovať na širšiu škálu pacientov s rakovinou prsníka.

V podskupine žien s vysokým BMI s rakovinou prsníka HER2+ a možno aj s inými podtypmi rakoviny prsníka hrá zjavne niečo iné. Autori neponúkli žiadnu teóriu na vysvetlenie svojich výsledkov.

Ak sa má na túto štúdiu spoľahnúť, pre pacientov s HER2+ je pre naše terapeutické návrhy rozhodujúce posúdenie hladín IGF-1 a BMI. U obéznych žien s rakovinou prsníka HER2+ v anamnéze sú preferované nižšie hladiny IGF-1 ako normálne, ale u žien so zdravou hmotnosťou môžu byť preferované zvýšené hladiny IGF-1.

Tieto zistenia môžu ovplyvniť naše všeobecné odporúčania týkajúce sa hladovania. Môžeme prehodnotiť všeobecné stravovacie návrhy, ktoré sme urobili na ovplyvnenie hladín IGF-1. Diéty s vysokým obsahom živočíšnych bielkovín zvyšujú hladiny IGF-1, zatiaľ čo diéty s nízkym obsahom živočíšnych bielkovín sú spojené so znížením IGF-1. Preto pri HER2+ rakovine prsníka môžeme dokonca chcieť doladiť stravovacie odporúčania na základe BMI a hladín IGF-1. Pre ženy s normálnou hmotnosťou môže byť strava s vysokým obsahom živočíšnych bielkovín spojená so zvýšeným IGF prospešná v porovnaní s vegánskou stravou, ktorá znižuje IGF. Pre ženy s nadváhou môže byť vhodné opačné odporúčanie.