Suche
Mein Konto
Acest articol face parte din numărul nostru special din octombrie 2020. Descărcați numărul complet aici.
Raport
Tong Y, Wu J, Huang O, et al. IGF-1 a interacționat cu adipozitatea în predicția prognosticului la pacienții cu cancer de sân HER2-pozitiv.Front Onk. 2020;10:550.
Proiect
Studiu retrospectiv
Obiectiv
Pentru a evalua valoarea prognostică (recurență și mortalitate) a factorului de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) și a anomaliilor metabolice la femeile cu antecedente de cancer de sân HER2+
Participant
Cercetătorii au analizat date de la 679 de pacienți chinezi cu cancer de sân, toate pozitive pentru receptorul 2 al factorului de creștere al epidermei umane (HER2+), care au fost tratați la Spitalul Ruijin din Shanghai, China, între noiembrie 2012 și iunie 2017. Au fost 299 de femei ale căror tumori erau receptori de estrogen (ER) pozitivi și 380 care aveau tumori ER-negative. Au fost 244 de femei sub 50 de ani și 435 de femei de 50 de ani sau mai mult. Au fost 394 de participanți în postmenopauză și 285 de participanți în peri-/premenopauză. Aproape toate femeile au primit anterior chimioterapie (n=606). Dintre cele 679 de femei, 209 au avut sindrom metabolic (MetS) conform criteriilor American Heart Association (AHA) și National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Excesul de greutate a fost definit de un indice de masă corporală (IMC) ≥ 24,0 kg/m2care este cu 1 punct IMC mai mic decât de obicei în majoritatea studiilor din Statele Unite.
Parametrii țintă
Cercetătorii au calculat supraviețuirea fără recurență (RFS) de la data intervenției chirurgicale până la primul eveniment recurent sau deces din orice cauză. Parametrii măsurați au inclus IMC, glucoză a jeun, IGF-1, proteina de legare a IGF 3 (IGFBP-3), insulină, peptida C, trigliceride, colesterol total (TC), colesterol cu lipoproteine cu densitate mare (HDL-C) și colesterol cu lipoproteine cu densitate joasă (HDL-C). Colesterolul lipoproteic dens (LDL-C). Cercetătorii au împărțit participanții în 2 cohorte pe baza nivelurilor ridicate sau scăzute de IGF-1.
Deoarece dimensiunea tumorii, implicarea ganglionilor limfatici, gradul histologic, statusul receptorilor hormonali, indicele de proliferare, subtipul de îmbogățire HER2 intrinsec și utilizarea terapiei anti-HER2 sunt factori de prognostic cunoscuți pentru cancerele HER2+, cercetătorii au urmărit, de asemenea, acești parametri.
Informații cheie
Nivelul mediu de IGF-1 al participanților a fost de 160,00 ng/ml, iar cercetătorii au folosit acest punct de mijloc ca linie de divizare între nivelurile scăzute și ridicate de IGF-1. IGF-1 ridicat (P<0,001) și IGFBP-3 ridicat (P<0,001) au fost ambele mai frecvente la femeile aflate în premenopauză și perimenopauză. După o urmărire mediană de 3 ani, 52 de femei au prezentat recurența bolii. Nivelurile de IGF-1 nu au fost asociate cu supraviețuirea fără recidivă (RFS,P=0,620) în total (N=679).
Cu toate acestea, atunci când IMC a fost luat în considerare, analiza RFS a arătat o asociere clară între IGF-1 și RFS; IMC și IGF-1 au interacționat în predicția RFS (P=0,009). La pacienții non-obezi, nivelurile ridicate de IGF-1 au fost asociate cu RFS superioară la 4 ani (91,1% vs. 85,0%; HR 0,53, 95% CI 0,27-1,00,P= 0,049) în comparație cu pacienții non-obezi cu niveluri scăzute de IGF-1. În schimb, la pacienții obezi, IGF-1 ridicat a fost asociat cu afectarea RFS la 4 ani (88,3% vs. 95,7%; HR 3,20, 95% CI 1,00-10,21,P=0,038) comparativ cu femeile supraponderale cu IGF scăzut.
În general, raportul IGF-1/IGFBP-3 a fost mult mai mare la pacienții cu recidivă decât la pacienții fără recidivă (45,14 vs. 40,53,P=0,030) indiferent de IMC. În general, pacienții recidivați au avut, de asemenea, niveluri mai mari de peptidă C (2,24 vs. 2,04,P=0,045).
Din nou, singurele variabile metabolice care au diferit între cei cu recidivă și cei fără boală au fost raportul IGF-1/IGFBP-3 și cantitatea de C-peptidă circulantă, cu excepția cazului în care grupurile au fost împărțite prin IMC. tensiunea arterială (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), insulină (P<0,001), C-peptidă (P=0,001) și numărul de componente MetS (P= 0,033) diferă semnificativ prin expresia IGF-1, dar nu și atunci când se compară grupurile recurente și nerecurente.
Rezultatele pentru supraviețuirea globală și nivelurile de IGF au fost, de asemenea, stratificate în funcție de IMC. IGF-1 ridicat a fost protector la pacienții non-obezi, dar părea a fi un factor de risc pentru cei care erau supraponderali. Nivelurile ridicate de IGF-1 au fost asociate independent cu o supraviețuire globală (SG) mai bună în întreaga cohortă (HR 0,26, 95% CI 0,08-0,82,P=0,044) și în populația non-obeză (n=433; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68,P=0,005).
La femeile obeze cu antecedente de cancer de sân HER2+, sunt preferate niveluri mai mici decât cele normale de IGF-1, dar la femeile cu greutate sănătoasă, pot fi preferate niveluri crescute de IGF-1.
Tratamentul cu „terapie țintită” (trastuzumab [Herceptin]) nu a îmbunătățit semnificativ OS de la 96,7% la 97,7% (P=0,149). O mai bună SG la 4 ani a fost observată în grupul cu IGF-1 ridicat decât în grupul cu IGF-1 scăzut (99,2% față de 95,8%,P=0,044). Analiza subgrupurilor a arătat o interacțiune modestă, dar nesemnificativă a IGF-1 și IMC în predicția OS (Ppentru interacțiune=0,054). Nivelurile ridicate de IGF-1 au fost asociate cu îmbunătățirea OS la femeile non-obeze (OS la 4 ani 99,4% vs. 93,7%,P=0,005; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68), dar nu la femeile obeze (OS la 4 ani 98,7% vs. 98,9%,P= 0,438; HR 2,51, 95% CI 0,23–27,63,Ppentru interacțiune=0,054).
La pacienții slabi cu boală HER2+, IGF-1 ridicat a fost asociat semnificativ cu o supraviețuire globală mai bună (P=0,020). La pacienții care au primit terapie țintită HER2 (trastuzumab), nivelurile de IGF-1 au interacționat cu obezitatea; la pacientii cu IMC < 24,0 kg/m2care au primit terapie adjuvantă, cei cu IGF-1 mai mare au avut OS semnificativ mai bun decât cei cu IGF-1 mai scăzut (P<0,001).
Implicații în practică
Acesta este cel mai mare studiu până în prezent care analizează relația dintre IGF-1 și cancerul de sân HER2+ și primul care raportează o interacțiune semnificativă între IGF-1, IMC și rezultate.
Concluziile raportate sunt contrare a ceea ce mulți dintre noi am fi prezis și necesită atenția noastră atentă, deoarece aceste rezultate pot influența intervențiile pe care le sugerăm unor paciente cu cancer de sân HER2+.
Înțelegerea noastră de bază despre factorul de creștere asemănător insulinei este că este esențial pentru creșterea, dezvoltarea și întreținerea multor țesuturi din corpul uman.1IGF-1 este deosebit de important în timpul creșterii neonatale și pubertale și funcționează prin stimularea proliferării celulare și întreruperea morții celulare programate.2IGF-1 are o importanță deosebită în dezvoltarea țesutului mamar. Legarea IGF-1 la receptorul său (IGF-1R) stimulează activarea căilor fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) și protein kinazei activate de mitogen (MAPK), care provoacă proliferarea celulară. Cu toate acestea, există o jumătate de duzină de proteine care leagă IGF care moderează biodisponibilitatea și timpul de înjumătățire al IGF.in vivomajoritatea IGF se leagă de IGFBP-3.
Semnalizarea IGF-1 este implicată în 87% dintre cancerele de sân invazive.4De câțiva ani ne-am bazat pe o ipoteză că există o interacțiune între calea de semnalizare a IGF-1, insulină și familia de receptori ai factorului de creștere epidermic. Având în vedere înțelegerea și ipoteza noastră actuală, semnalizarea crescută a IGF ar trebui să conducă la progresia cancerului de sân și la invazia metastatică și să promoveze rezistența la terapii precum chimioterapia și radioterapia.4.5Nivelurile crescute de insulină se leagă de anumiți receptori IGF-1 de pe celulele canceroase de sân și stimulează proliferarea.6Din acest motiv, am încurajat femeile cu antecedente de cancer de sân să reducă consumul excesiv de carbohidrați, deoarece acest lucru poate reduce producția de insulină. În conformitate cu această linie de gândire, o creștere a IGF este de așteptat să aibă ca rezultat o scădere a supraviețuirii cancerului de sân7și a crescut mortalitatea de toate cauzele la pacienții cu HER2+.8Cel puțin acesta a fost raționamentul și abordarea noastră anterioară.
Acest studiu schimbă această gândire și sugerează că beneficiul din scăderea IGF-1 apare numai la femeile supraponderale. La femeile cu greutate sănătoasă, nivelurile mai mari de IGF-1 par să fie asociate cu un posibil beneficiu împotriva recurenței, iar strategiile de scădere a IGF-1 pot fi contraproductive, cel puțin la femeile cu tumori HER2+.
Dietele de post și care imita postul reduc în mod fiabil nivelurile de IGF-1, iar acest efect a fost folosit pentru a explica beneficiile acestor diete în limitarea creșterii cancerului și îmbunătățirea supraviețuirii. Stefanie de Groot și colab. au raportat înComunicarea naturiiLa începutul acestui an, a rezultat că, într-un studiu randomizat pe 131 de pacienți cu cancer de sân HER2-negativ, care au urmat fie o dietă asemănătoare postului, fie o dietă obișnuită timp de 3 zile înainte și în timpul chimioterapiei, acești pacienți au avut mai multe șanse de a avea un răspuns complet sau parțial la tratament după dieta de tip post, probabil pentru că și-au scăzut nivelul IGF-1.9
Acest lucru ne lasă cu date aparent contradictorii. Postul, care scade IGF-1, pare să fie util pentru pacienții cu cancer de sân în general, dar nivelurile mai scăzute de IGF-1 sunt asociate cu un prognostic mai rău la femeile cu cancer de sân HER2-pozitiv - cu excepția cazului în care pacienții sunt supraponderali și au un IMC ≥ 24,0 kg/m2, iar apoi nivelurile mai scăzute de IGF sunt un posibil beneficiu. Trebuie să ne amintim că acesta a fost un studiu retrospectiv și asocierile raportate nu trebuie interpretate ca cauzale. Ar trebui să remarcăm că acesta nu este primul raport care diferențiază efectul IGF-1 la femeile cu antecedente de cancer de sân pe baza IMC. În 2013, Catherine Duggan și colab. au raportat că nivelurile crescute de IGF-1 au fost asociate cu un risc de aproximativ 2 ori mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân la participanții cu un IMC > 25 kg/m2, dar nu la femeile slabe. Pe de altă parte, au descoperit că nivelurile ridicate de IGF-1 seric și raportul IGF-1/IGFBP-3 au fost asociate cu un risc crescut de mortalitate de orice cauză la femeile cu cancer de sân.8Participanții la studiul lui Duggan nu au fost limitați de statutul HER2, iar rezultatele lor sugerează că o clasificare similară după IMC s-ar putea aplica unei game mai largi de pacienți cu cancer de sân.
În mod clar, altceva este în joc în subgrupul de IMC ridicat al femeilor cu cancer de sân HER2+ și, posibil, alte subtipuri de cancer de sân. Autorii nu au oferit nicio teorie care să-și explice rezultatele.
Dacă se poate baza pe acest studiu, pentru pacienții cu HER2+, evaluarea atât a nivelurilor de IGF-1, cât și a IMC este esențială pentru sugestiile noastre terapeutice. La femeile obeze cu antecedente de cancer de sân HER2+, sunt preferate niveluri mai mici decât cele normale de IGF-1, dar la femeile cu greutate sănătoasă, pot fi preferate niveluri crescute de IGF-1.
Aceste constatări pot influența recomandările noastre generale de post. Putem reconsidera sugestiile dietetice generale pe care le-am făcut pentru influențarea nivelurilor de IGF-1. Dietele bogate în proteine animale cresc nivelul de IGF-1, în timp ce dietele sărace în proteine animale sunt asociate cu scăderea IGF-1. Prin urmare, pentru cancerul de sân HER2+, este posibil să dorim chiar să ajustam recomandările dietetice bazate pe IMC și nivelurile IGF-1. Pentru femeile cu greutate normală, o dietă bogată în proteine animale, asociată cu creșterea IGF, poate fi benefică în comparație cu o dietă vegană care scade IGF. Pentru femeile supraponderale, recomandarea inversă poate fi adecvată.