Rola insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 u pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim

Ten artykuł jest częścią naszego specjalnego wydania z października 2020 r. Pobierz cały numer tutaj.

Relacja

Tong Y, Wu J, Huang O i in. IGF-1 oddziałuje z otyłością w przewidywaniu rokowania u pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim.Przód Onk. 2020;10:550.

Projekt

Badanie retrospektywne

Cel

Ocena wartości prognostycznej (nawroty i śmiertelność) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) i zaburzeń metabolicznych u kobiet z rakiem piersi HER2+ w wywiadzie

Uczestnik

Naukowcy przeanalizowali dane pochodzące od 679 chińskich pacjentek z rakiem piersi, u wszystkich pozytywnych pod względem receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2+), które były leczone w szpitalu Ruijin w Szanghaju w Chinach w okresie od listopada 2012 r. do czerwca 2017 r. 299 kobiet miało guzy z dodatnim receptorem estrogenowym (ER) i 380 z guzami ER-ujemnymi. W badaniu uczestniczyły 244 kobiety w wieku poniżej 50 lat i 435 kobiet w wieku 50 lat lub starsze. W badaniu wzięło udział 394 uczestniczki w okresie pomenopauzalnym i 285 w okresie około-/przedmenopauzalnym. Prawie wszystkie kobiety otrzymały wcześniej chemioterapię (n=606). Spośród 679 kobiet 209 miało zespół metaboliczny (MetS) według kryteriów American Heart Association (AHA) i National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Nadwagę definiowano na podstawie wskaźnika masy ciała (BMI) ≥ 24,0 kg/m²czyli o 1 punkt BMI mniej niż zwykle w większości badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych.

Parametry docelowe

Naukowcy obliczyli czas przeżycia bez nawrotów choroby (RFS) od daty operacji do pierwszego nawracającego zdarzenia lub śmierci z dowolnej przyczyny. Mierzone parametry obejmowały BMI, glukozę na czczo, IGF-1, białko wiążące IGF 3 (IGFBP-3), insulinę, peptyd C, triglicerydy, cholesterol całkowity (TC), cholesterol lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) i cholesterol lipoprotein o małej gęstości (HDL-C). Cholesterol gęsty lipoproteinowy (LDL-C). Naukowcy podzielili uczestników na 2 kohorty w oparciu o wysoki lub niski poziom IGF-1.

Ponieważ wielkość guza, zajęcie węzłów chłonnych, stopień histologiczny, stan receptorów hormonalnych, wskaźnik proliferacji, podtyp wewnętrznego wzbogacenia HER2 i stosowanie terapii anty-HER2 to znane czynniki prognostyczne w przypadku nowotworów HER2+, badacze również monitorowali te parametry.

Kluczowe spostrzeżenia

Średni poziom IGF-1 u uczestników wyniósł 160,00 ng/ml i badacze wykorzystali ten punkt środkowy jako linię podziału między niskim i wysokim poziomem IGF-1. Wysoki IGF-1 (P<0,001) i wysoki IGFBP-3 (P<0,001) występowały częściej u kobiet w okresie przedmenopauzalnym i okołomenopauzalnym. Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 3 lata u 52 kobiet wystąpił nawrót choroby. Poziomy IGF-1 nie były powiązane z przeżyciem wolnym od nawrotów (RFS,P=0,620) łącznie (N=679).

Jednakże, gdy wzięto pod uwagę BMI, analiza RFS wykazała wyraźny związek między IGF-1 a RFS; BMI i IGF-1 współdziałają w przewidywaniu RFS (P=0,009). U pacjentów nieotyłych wysokie poziomy IGF-1 wiązały się z lepszym 4-letnim RFS (91,1% vs. 85,0%; HR 0,53, 95% CI 0,27-1,00,P=0,049) w porównaniu z pacjentami nieotyłymi z niskim poziomem IGF-1. Natomiast u pacjentów otyłych wysoki poziom IGF-1 wiązał się z upośledzeniem 4-letniego RFS (88,3% vs. 95,7%; HR 3,20, 95% CI 1,00-10,21,P=0,038) w porównaniu z kobietami z nadwagą i niskim IGF.

Ogólnie stosunek IGF-1/IGFBP-3 był znacznie wyższy u pacjentów z nawrotem niż u pacjentów bez nawrotu (45,14 vs. 40,53,P=0,030) niezależnie od BMI. Ogólnie u pacjentów z nawrotem choroby występowało również wyższe stężenie peptydu C (2,24 w porównaniu z 2,04,P=0,045).

Ponownie, jedynymi zmiennymi metabolicznymi, które różniły się między osobami z nawrotem choroby i osobami bez choroby, był stosunek IGF-1/IGFBP-3 i ilość krążącego peptydu C, chyba że grupy podzielono według BMI. ciśnienie krwi (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), insulina (P<0,001), peptyd C (P=0,001) i liczbę składników MetS (P= 0,033) różniły się istotnie ekspresją IGF-1, ale nie przy porównaniu grup nawrotowych i nienawracających.

Wyniki dotyczące całkowitego przeżycia i poziomów IGF również stratyfikowano według BMI. Wysoki IGF-1 działał ochronny u pacjentów nieotyłych, ale wydawał się być czynnikiem ryzyka u osób z nadwagą. Wysokie poziomy IGF-1 były niezależnie powiązane z lepszym przeżyciem całkowitym (OS) w całej kohorcie (HR 0,26, 95% CI 0,08-0,82,P=0,044) oraz w populacji osób nieotyłych (n=433; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68,P=0,005).

U otyłych kobiet z rakiem piersi HER2+ w wywiadzie preferowany jest niższy niż normalny poziom IGF-1, ale u kobiet o prawidłowej wadze może być preferowany podwyższony poziom IGF-1.

Leczenie „terapią celowaną” (trastuzumab [Herceptin]) nie poprawiło znacząco OS z 96,7% do 97,7% (P=0,149). Lepszy 4-letni OS zaobserwowano w grupie z wysokim IGF-1 niż w grupie z niskim IGF-1 (99,2% vs. 95,8%,P=0,044). Analiza podgrup wykazała skromną, ale nieistotną interakcję IGF-1 i BMI w przewidywaniu OS (Pdla interakcji=0,054). Wysoki poziom IGF-1 wiązał się z poprawą OS u kobiet nieotyłych (4-letnie OS 99,4% vs. 93,7%,P=0,005; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68), ale nie u kobiet otyłych (4-letnie OS 98,7% vs. 98,9%,P=0,438; HR 2,51, 95% CI 0,23–27,63,Pdla interakcji=0,054).

U szczupłych pacjentów z chorobą HER2+ wysoki poziom IGF-1 był istotnie powiązany z lepszym przeżyciem całkowitym.P=0,020). U pacjentów otrzymujących terapię ukierunkowaną na HER2 (trastuzumab) stężenie IGF-1 wpływało na otyłość; u pacjentów z BMI < 24,0 kg/m²u których zastosowano terapię uzupełniającą, osoby z wyższym IGF-1 miały znacząco lepszy OS niż osoby z niższym IGF-1 (P<0,001).

Implikacje praktyczne

Jest to największe jak dotąd badanie oceniające związek między rakiem piersi IGF-1 i HER2+ i pierwsze, w którym opisano znaczącą interakcję między IGF-1, BMI i wynikami leczenia.

Przedstawione wnioski są sprzeczne z przewidywaniami wielu z nas i wymagają naszej szczególnej uwagi, ponieważ wyniki te mogą mieć wpływ na interwencje, które sugerujemy niektórym pacjentom z rakiem piersi HER2+.

Nasza podstawowa wiedza na temat insulinopodobnego czynnika wzrostu jest taka, że ​​ma on kluczowe znaczenie dla wzrostu, rozwoju i utrzymania wielu tkanek w organizmie człowieka.¹IGF-1 jest szczególnie ważny podczas wzrostu noworodkowego i dojrzewania i działa poprzez stymulację proliferacji komórek i przerywanie programowanej śmierci komórek.²IGF-1 ma szczególne znaczenie w rozwoju tkanki piersi. Wiązanie IGF-1 z jego receptorem (IGF-1R) stymuluje aktywację szlaków 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) i kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK), które powodują proliferację komórek. Istnieje jednak sześć białek wiążących IGF, które moderują biodostępność i okres półtrwania IGFna żywowiększość IGF wiąże się z IGFBP-3.

Sygnalizacja IGF-1 bierze udział w 87% inwazyjnych raków piersi.⁴Od kilku lat opieramy się na hipotezie, że istnieje interakcja pomiędzy szlakiem sygnałowym IGF-1, insuliną i rodziną receptorów naskórkowego czynnika wzrostu. Biorąc pod uwagę nasze obecne zrozumienie i hipotezę, zwiększona sygnalizacja IGF powinna prowadzić do progresji raka piersi i inwazji przerzutów oraz promować oporność na terapie, takie jak chemioterapia i radioterapia.^4,5Podwyższony poziom insuliny wiąże się z pewnymi receptorami IGF-1 na komórkach raka piersi i stymuluje proliferację.⁶Z tego powodu zachęcamy kobiety, u których w przeszłości występował rak piersi, do ograniczenia nadmiernego spożycia węglowodanów, ponieważ może to zmniejszyć wytwarzanie insuliny. Zgodnie z tym tokiem myślenia oczekuje się, że wzrost IGF spowoduje zmniejszenie przeżywalności raka piersi⁷oraz zwiększoną śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z HER2+.⁸Przynajmniej takie było nasze wcześniejsze rozumowanie i podejście.

Badanie to zmienia to myślenie i sugeruje, że korzyść z obniżenia IGF-1 występuje tylko u kobiet z nadwagą. U kobiet o prawidłowej wadze wyższy poziom IGF-1 wydaje się wiązać z możliwą korzyścią w zapobieganiu nawrotom, a strategie obniżania IGF-1 mogą przynieść efekt przeciwny do zamierzonego, przynajmniej u kobiet z guzami HER2+.

Diety postne i diety naśladujące post niezawodnie zmniejszają poziom IGF-1, a efekt ten wykorzystano do wyjaśnienia korzyści płynących z tych diet w ograniczaniu wzrostu nowotworu i poprawie przeżycia. Stefanie de Groot i wsp. donieśli wKomunikacja przyrodniczaNa początku tego roku okazało się, że w randomizowanym badaniu obejmującym 131 pacjentek z rakiem piersi HER2-ujemnym, które przestrzegały diety na czczo lub zwykłej diety przez 3 dni przed chemioterapią i w jej trakcie, prawdopodobieństwo całkowitej lub częściowej odpowiedzi na leczenie po zastosowaniu diety na czczo było większe u tych pacjentek, prawdopodobnie z powodu obniżonego poziomu IGF-1.⁹

W ten sposób otrzymujemy pozornie sprzeczne dane. Post, który obniża IGF-1, wydaje się ogólnie pomocny u pacjentek z rakiem piersi, ale niższy poziom IGF-1 wiąże się z gorszym rokowaniem u kobiet z rakiem piersi HER2-dodatnim, chyba że pacjentki mają nadwagę i BMI ≥ 24,0 kg/m2², a wówczas możliwą korzyścią są niższe poziomy IGF. Musimy pamiętać, że było to badanie retrospektywne i zgłoszonych powiązań nie należy interpretować jako związku przyczynowego. Należy zaznaczyć, że nie jest to pierwsze doniesienie różnicujące wpływ IGF-1 u kobiet z rakiem piersi w wywiadzie na podstawie BMI. W 2013 roku Catherine Duggan i wsp. podali, że podwyższony poziom IGF-1 był powiązany z około 2-krotnie większym ryzykiem śmiertelności związanej z rakiem piersi u uczestniczek z BMI > 25 kg/m², ale nie u szczupłych kobiet. Z drugiej strony odkryli również, że wysoki poziom IGF-1 w surowicy i stosunek IGF-1/IGFBP-3 były powiązane ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u kobiet chorych na raka piersi.⁸Udział uczestników badania Duggan nie był ograniczony statusem HER2, a ich wyniki sugerują, że podobna klasyfikacja według BMI mogłaby mieć zastosowanie do szerszej grupy pacjentów z rakiem piersi.

Najwyraźniej w podgrupie kobiet z wysokim BMI chorych na raka piersi HER2+ i prawdopodobnie inne podtypy raka piersi w grę wchodzi coś innego. Autorzy nie przedstawili żadnej teorii wyjaśniającej uzyskane wyniki.

Jeśli mamy polegać na tym badaniu, w przypadku pacjentów z HER2+ ocena zarówno poziomu IGF-1, jak i BMI ma kluczowe znaczenie dla naszych sugestii terapeutycznych. U otyłych kobiet z rakiem piersi HER2+ w wywiadzie preferowany jest niższy niż normalny poziom IGF-1, ale u kobiet o prawidłowej wadze może być preferowany podwyższony poziom IGF-1.

Odkrycia te mogą mieć wpływ na nasze ogólne zalecenia dotyczące postu. Możemy ponownie rozważyć ogólne sugestie dietetyczne, które przedstawiliśmy w celu wpływania na poziom IGF-1. Diety bogate w białko zwierzęce zwiększają poziom IGF-1, podczas gdy diety ubogie w białko zwierzęce są powiązane z obniżonym poziomem IGF-1. Dlatego w przypadku raka piersi HER2+ możemy nawet chcieć dostosować zalecenia dietetyczne w oparciu o poziomy BMI i IGF-1. W przypadku kobiet o normalnej wadze dieta bogata w białko zwierzęce, związana ze zwiększonym IGF, może być korzystna w porównaniu z dietą wegańską, która obniża IGF. W przypadku kobiet z nadwagą właściwe może być odwrotne zalecenie.