Rollen til insulinlignende vekstfaktor-1 hos HER2-positive brystkreftpasienter

Denne artikkelen er en del av vår spesielle oktober 2020-utgave. Last ned hele utgaven her.

Forhold

Tong Y, Wu J, Huang O, et al. IGF-1 interagerte med adipositas i prognoseprediksjon hos HER2-positive brystkreftpasienter.Front Onk. 2020; 10:550.

Utkast

Retrospektiv studie

Objektiv

For å evaluere den prognostiske verdien (residiv og dødelighet) av insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1) og metabolske abnormiteter hos kvinner med en historie med HER2+ brystkreft

Deltager

Forskere analyserte data fra 679 kinesiske brystkreftpasienter, alle positive for human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2+), som ble behandlet ved Ruijin Hospital i Shanghai, Kina, mellom november 2012 og juni 2017. Det var 299 kvinner hvis svulster var østrogenreseptor (ER) positive og 380 som hadde ERn-svulster. Det var 244 kvinner under 50 år og 435 kvinner 50 år eller eldre. Det var 394 postmenopausale deltakere og 285 peri-/premenopausale deltakere. Nesten alle kvinner hadde tidligere fått kjemoterapi (n=606). Av de 679 kvinnene hadde 209 metabolsk syndrom (MetS) i henhold til American Heart Association (AHA) og National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) kriterier. Overvekt ble definert av en kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 24,0 kg/m²som er 1 BMI-poeng lavere enn vanlig i de fleste studier i USA.

Målparametere

Forskere beregnet residivfri overlevelse (RFS) fra operasjonsdatoen til den første tilbakevendende hendelsen eller død uansett årsak. Målte parametere inkluderer BMI, fastende glukose, IGF-1, IGF-bindende protein 3 (IGFBP-3), insulin, C-peptid, triglyserider, totalkolesterol (TC), høydensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C) og Low-density lipoproteinkolesterol (HDL-C). Tett lipoprotein kolesterol (LDL-C). Forskere delte deltakerne inn i 2 kohorter basert på høye eller lave IGF-1-nivåer.

Fordi tumorstørrelse, lymfeknuteinvolvering, histologisk karakter, hormonreseptorstatus, proliferasjonsindeks, iboende HER2-anrikningssubtype og bruk av anti-HER2-terapi er kjente prognostiske faktorer for HER2+-kreft, sporet forskerne også disse parametrene.

Nøkkelinnsikt

Deltakernes gjennomsnittlige IGF-1-nivå var 160,00 ng/ml, og forskerne brukte dette midtpunktet som en skillelinje mellom lave og høye IGF-1-nivåer. Høy IGF-1 (P<0,001) og høy IGFBP-3 (P<0,001) var både mer vanlig hos premenopausale og perimenopausale kvinner. Etter en median oppfølging på 3 år, opplevde 52 kvinner tilbakefall av sykdommen. IGF-1-nivåer var ikke assosiert med gjentaksfri overlevelse (RFS,P=0,620) totalt (N=679).

Men når BMI ble tatt i betraktning, viste RFS-analyse en klar sammenheng mellom IGF-1 og RFS; BMI og IGF-1 interagerte med å forutsi RFS (P= 0,009). Hos ikke-overvektige pasienter var høye IGF-1-nivåer assosiert med overlegen 4-års RFS (91,1 % vs. 85,0 %; HR 0,53, 95 % KI 0,27-1,00,P=0,049) sammenlignet med ikke-overvektige pasienter med lave IGF-1-nivåer. I kontrast, hos overvektige pasienter, var høy IGF-1 assosiert med svekket 4-års RFS (88,3 % vs. 95,7 %; HR 3,20, 95 % KI 1,00-10,21,P=0,038) sammenlignet med overvektige kvinner med lav IGF.

Totalt sett var IGF-1/IGFBP-3-forholdet mye høyere hos tilbakefallspasientene enn hos pasientene uten tilbakefall (45,14 vs. 40,53,P=0,030) uavhengig av BMI. Totalt sett hadde tilbakefallspasienter også høyere C-peptidnivåer (2,24 vs. 2,04,P= 0,045).

Igjen, de eneste metabolske variablene som skilte seg mellom de med tilbakefall og de uten sykdom var IGF-1/IGFBP-3-forholdet og mengden sirkulerende C-peptid, med mindre gruppene ble delt etter BMI. blodtrykk (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), insulin (P<0,001), C-peptid (P=0,001) og antall MetS-komponenter (P= 0,033) skilte seg signifikant med IGF-1-ekspresjon, men ikke når man sammenlignet de tilbakevendende og ikke-tilbakevendende gruppene.

Resultater for total overlevelse og IGF-nivåer ble også stratifisert etter BMI. Høy IGF-1 var beskyttende hos ikke-overvektige pasienter, men så ut til å være en risikofaktor for de som var overvektige. Høye IGF-1-nivåer var uavhengig assosiert med bedre total overlevelse (OS) i hele kohorten (HR 0,26, 95 % KI 0,08-0,82,P=0,044) og i den ikke-overvektige befolkningen (n=433; HR 0,15, 95 % KI 0,03–0,68,P= 0,005).

Hos overvektige kvinner med en historie med HER2+ brystkreft er lavere enn normale IGF-1-nivåer foretrukket, men hos kvinner med sunn vekt kan forhøyede IGF-1-nivåer foretrekkes.

Behandling med "målrettet terapi" (trastuzumab [Herceptin]) forbedret ikke OS signifikant fra 96,7 % til 97,7 % (P= 0,149). Bedre 4-års OS ble observert i gruppen med høy IGF-1 enn i gruppen med lav IGF-1 (99,2 % vs. 95,8 %,P= 0,044). Undergruppeanalyse viste en beskjeden, men ubetydelig interaksjon av IGF-1 og BMI i å forutsi OS (Pfor interaksjon=0,054). Høye IGF-1-nivåer var assosiert med forbedret OS hos ikke-overvektige kvinner (4-års OS 99,4 % vs. 93,7 %,P=0,005; HR 0,15, 95 % KI 0,03–0,68), men ikke hos overvektige kvinner (4-års OS 98,7 % vs. 98,9 %,P=0,438; HR 2,51, 95 % KI 0,23–27,63,Pfor interaksjon=0,054).

Hos magre pasienter med HER2+ sykdom var høy IGF-1 signifikant assosiert med bedre total overlevelse (P= 0,020). Hos pasienter som fikk HER2-målrettet behandling (trastuzumab), interagerte IGF-1-nivåer med fedme; hos pasienter med BMI < 24,0 kg/m²som fikk adjuvant terapi, hadde de med høyere IGF-1 signifikant bedre OS enn de med lavere IGF-1 (P<0,001).

Implikasjoner for praksis

Dette er den største studien til dags dato som ser på forholdet mellom IGF-1 og HER2+ brystkreft og den første som rapporterte en signifikant interaksjon mellom IGF-1, BMI og utfall.

De rapporterte konklusjonene er i strid med hva mange av oss ville ha spådd og krever vår nøye oppmerksomhet fordi disse resultatene kan påvirke intervensjonene vi foreslår for enkelte HER2+ brystkreftpasienter.

Vår grunnleggende forståelse av insulinlignende vekstfaktor er at den er avgjørende for vekst, utvikling og vedlikehold av mange vev i menneskekroppen.¹IGF-1 er spesielt viktig under neonatal og pubertal vekst og virker ved å stimulere celleproliferasjon og avbryte programmert celledød.²IGF-1 er spesielt viktig i utviklingen av brystvev. Bindingen av IGF-1 til reseptoren (IGF-1R) stimulerer aktiveringen av fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) og mitogenaktivert proteinkinase (MAPK), som forårsaker celleproliferasjon. Imidlertid er det et halvt dusin IGF-bindende proteiner som modererer biotilgjengeligheten og halveringstiden til IGFin vivostørstedelen av IGF binder seg til IGFBP-3.

IGF-1-signalering er involvert i 87 % av invasive brystkrefttilfeller.⁴I flere år har vi basert oss på en hypotese om at det er en interaksjon mellom IGF-1-signalveien, insulin og den epidermale vekstfaktorreseptorfamilien. Gitt vår nåværende forståelse og hypotese, bør økt IGF-signalering føre til brystkreftprogresjon og metastatisk invasjon og fremme motstand mot terapier som kjemoterapi og strålebehandling.^4.5Forhøyede insulinnivåer binder seg til visse IGF-1-reseptorer på brystkreftceller og stimulerer spredning.⁶Av denne grunn har vi oppfordret kvinner med en historie med brystkreft til å redusere overdreven karbohydratforbruk, da dette kan redusere insulinproduksjonen. I samsvar med denne tankegangen forventes en økning i IGF å resultere i en reduksjon i brystkreftoverlevelse⁷og økt dødelighet av alle årsaker hos HER2+ pasienter.⁸Det var i hvert fall vår tidligere resonnement og tilnærming.

Denne studien endrer den tankegangen og antyder at fordelen ved å senke IGF-1 bare forekommer hos overvektige kvinner. Hos kvinner med sunn vekt ser høyere IGF-1-nivåer ut til å være assosiert med en mulig fordel mot residiv, og strategier for å senke IGF-1 kan være kontraproduktive, i det minste hos kvinner med HER2+-svulster.

Faste- og faste-etterlignende dietter reduserer pålitelig IGF-1-nivåer, og denne effekten har blitt brukt til å forklare fordelene med disse diettene for å begrense kreftvekst og forbedre overlevelse. Stefanie de Groot et al rapporterte iNaturkommunikasjonTidligere i år kom det frem at i en randomisert studie av 131 HER2-negative brystkreftpasienter som fulgte enten en faste-lignende diett eller deres vanlige diett i 3 dager før og under kjemoterapi, var det mer sannsynlig at disse pasientene hadde en fullstendig eller delvis respons på behandlingen etter den faste-lignende dietten, antagelig fordi de hadde senket IGF-1-nivået.⁹

Dette etterlater oss med tilsynelatende motstridende data. Faste, som senker IGF-1, ser ut til å være nyttig for brystkreftpasienter generelt, men lavere IGF-1-nivåer er assosiert med en dårligere prognose hos kvinner med HER2-positiv brystkreft - med mindre pasienter er overvektige og har en BMI ≥ 24,0 kg/m², og da er lavere IGF-nivåer en mulig fordel. Vi må huske at dette var en retrospektiv studie og de rapporterte assosiasjonene skal ikke tolkes som årsakssammenheng. Vi bør merke oss at dette ikke er den første rapporten som differensierer effekten av IGF-1 hos kvinner med en historie med brystkreft basert på BMI. I 2013 rapporterte Catherine Duggan et al at forhøyede IGF-1-nivåer var assosiert med en omtrent 2 ganger høyere risiko for brystkreftspesifikk dødelighet hos deltakere med en BMI >25 kg/m², men ikke hos slanke kvinner. På den annen side fant de også at høye serum-IGF-1-nivåer og IGF-1/IGFBP-3-ratio var assosiert med økt risiko for dødelighet av alle årsaker hos kvinner med brystkreft.⁸Duggans studiedeltakere var ikke begrenset av HER2-status, og resultatene deres tyder på at en lignende klassifisering etter BMI kan gjelde for et bredere spekter av brystkreftpasienter.

Det er tydelig at noe annet spiller inn i den høye BMI-undergruppen av kvinner med HER2+ brystkreft, og muligens andre undertyper av brystkreft. Forfatterne ga ingen teori for å forklare resultatene deres.

Hvis man skal stole på denne studien, for HER2+-pasienter, er vurdering av både IGF-1-nivåer og BMI avgjørende for våre terapeutiske forslag. Hos overvektige kvinner med en historie med HER2+ brystkreft er lavere enn normale IGF-1-nivåer foretrukket, men hos kvinner med sunn vekt kan forhøyede IGF-1-nivåer foretrekkes.

Disse funnene kan påvirke våre generelle fasteanbefalinger. Vi kan revurdere de generelle kostholdsforslagene vi har laget for å påvirke IGF-1-nivåene. Dietter med mye animalsk protein øker IGF-1-nivået, mens dietter med lavt animalsk protein er assosiert med redusert IGF-1. Derfor, for HER2+ brystkreft, kan vi til og med ønske å finjustere kostholdsanbefalingene basert på BMI og IGF-1 nivåer. For normalvektige kvinner kan et kosthold med høyt animalsk protein, assosiert med økt IGF, være fordelaktig sammenlignet med et vegansk kosthold som senker IGF. For overvektige kvinner kan omvendt anbefaling være passende.