Suche
Mein Konto
Dit artikel maakt deel uit van ons speciale oktobernummer 2020. Download hier het volledige nummer.
Relatie
Tong Y, Wu J, Huang O, et al. IGF-1 had een wisselwerking met vetweefsel bij het voorspellen van de prognose bij HER2-positieve borstkankerpatiënten.Vooraan. 2020;10:550.
Voorlopige versie
Retrospectieve studie
Objectief
Om de prognostische waarde (herhaling en mortaliteit) van insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1) en metabole afwijkingen te evalueren bij vrouwen met een voorgeschiedenis van HER2+-borstkanker
Deelnemer
Onderzoekers analyseerden gegevens van 679 Chinese borstkankerpatiënten, allemaal positief voor menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2+), die tussen november 2012 en juni 2017 werden behandeld in het Ruijin-ziekenhuis in Shanghai, China. Er waren 299 vrouwen bij wie de tumoren oestrogeenreceptor (ER) positief waren en 380 die ER-negatieve tumoren hadden. Er waren 244 vrouwen onder de 50 jaar en 435 vrouwen van 50 jaar of ouder. Er waren 394 postmenopauzale deelnemers en 285 peri-/premenopauzale deelnemers. Bijna alle vrouwen hadden eerder chemotherapie gekregen (n=606). Van de 679 vrouwen hadden er 209 het metabool syndroom (MetS) volgens de criteria van de American Heart Association (AHA) en het National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Overgewicht werd gedefinieerd als een body mass index (BMI) ≥ 24,0 kg/m22dat is 1 BMI-punt lager dan gebruikelijk in de meeste onderzoeken in de Verenigde Staten.
Doelparameters
Onderzoekers berekenden de recidiefvrije overleving (RFS) vanaf de datum van de operatie tot de eerste recidiverende gebeurtenis of overlijden door welke oorzaak dan ook. Gemeten parameters omvatten BMI, nuchtere glucose, IGF-1, IGF-bindend eiwit 3 (IGFBP-3), insuline, C-peptide, triglyceriden, totaal cholesterol (TC), lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid (HDL-C) en lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (HDL-C). Dichte lipoproteïne-cholesterol (LDL-C). Onderzoekers verdeelden de deelnemers in 2 cohorten op basis van hoge of lage IGF-1-niveaus.
Omdat de tumorgrootte, de betrokkenheid van de lymfeklieren, de histologische graad, de hormoonreceptorstatus, de proliferatie-index, het intrinsieke HER2-verrijkingssubtype en het gebruik van anti-HER2-therapie bekende prognostische factoren zijn voor HER2+-kankers, hebben de onderzoekers deze parameters ook gevolgd.
Belangrijkste inzichten
Het gemiddelde IGF-1-niveau van de deelnemers was 160,00 ng/ml, en de onderzoekers gebruikten dit middelpunt als scheidslijn tussen lage en hoge IGF-1-niveaus. Hoge IGF-1 (P<0,001) en hoge IGFBP-3 (P<0,001) kwamen beide vaker voor bij premenopauzale en perimenopauzale vrouwen. Na een mediane follow-up van drie jaar ondervonden 52 vrouwen een recidief van de ziekte. IGF-1-niveaus waren niet geassocieerd met recidiefvrije overleving (RFS,P=0,620) in totaal (N=679).
Wanneer echter rekening werd gehouden met de BMI, toonde de RFS-analyse een duidelijk verband aan tussen IGF-1 en RFS; BMI en IGF-1 werkten samen bij het voorspellen van RFS (P=0,009). Bij niet-obese patiënten waren hoge IGF-1-waarden geassocieerd met superieure 4-jaars RFS (91,1% vs. 85,0%; HR 0,53, 95% BI 0,27-1,00,P=0,049) vergeleken met niet-obese patiënten met lage IGF-1-waarden. Bij zwaarlijvige patiënten was een hoge IGF-1 daarentegen geassocieerd met verminderde 4-jaars RFS (88,3% vs. 95,7%; HR 3,20, 95% BI 1,00-10,21,P=0,038) vergeleken met vrouwen met overgewicht en een laag IGF-gehalte.
Over het geheel genomen was de verhouding IGF-1/IGFBP-3 veel hoger bij de patiënten met een terugval dan bij de patiënten zonder terugval (45,14 versus 40,53;P=0,030) ongeacht BMI. Over het geheel genomen hadden recidiverende patiënten ook hogere C-peptideniveaus (2,24 versus 2,04,P=0,045).
Opnieuw waren de enige metabolische variabelen die verschilden tussen degenen met terugval en degenen zonder ziekte de verhouding IGF-1/IGFBP-3 en de hoeveelheid circulerend C-peptide, tenzij de groepen werden verdeeld op basis van BMI. bloeddruk (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), insuline (P<0,001), C-peptide (P=0,001) en het aantal MetS-componenten (P= 0,033) verschilden significant wat betreft IGF-1-expressie, maar niet bij het vergelijken van de terugkerende en niet-terugkerende groepen.
De resultaten voor algehele overleving en IGF-niveaus werden ook gestratificeerd op basis van BMI. Hoge IGF-1 was beschermend bij niet-obese patiënten, maar leek een risicofactor te zijn voor patiënten met overgewicht. Hoge IGF-1-niveaus waren onafhankelijk geassocieerd met een betere algehele overleving (OS) in het gehele cohort (HR 0,26, 95% BI 0,08-0,82,P=0,044) en in de niet-obese populatie (n=433; HR 0,15, 95% BI 0,03–0,68,P=0,005).
Bij zwaarlijvige vrouwen met een voorgeschiedenis van HER2+-borstkanker wordt de voorkeur gegeven aan lagere IGF-1-waarden dan normaal, maar bij vrouwen met een gezond gewicht kan de voorkeur worden gegeven aan verhoogde IGF-1-waarden.
Behandeling met ‘gerichte therapie’ (trastuzumab [Herceptin]) verbeterde de OS niet significant van 96,7% naar 97,7% (P=0,149). Er werd een betere 4-jaars OS waargenomen in de groep met een hoog IGF-1-gehalte dan in de groep met een laag IGF-1-gehalte (99,2% versus 95,8%,P=0,044). Subgroepanalyse toonde een bescheiden maar onbeduidende interactie aan tussen IGF-1 en BMI bij het voorspellen van OS (Pvoor interactie=0,054). Hoge IGF-1-niveaus waren geassocieerd met verbeterde OS bij niet-obese vrouwen (4-jaars OS 99,4% vs. 93,7%,P=0,005; HR 0,15, 95% BI 0,03–0,68), maar niet bij zwaarlijvige vrouwen (4-jaars OS 98,7% vs. 98,9%,P=0,438; HR 2,51, 95% BI 0,23–27,63,Pvoor interactie=0,054).
Bij magere patiënten met de ziekte HER2+ was een hoog IGF-1-gehalte significant geassocieerd met een betere algehele overleving (P=0,020). Bij patiënten die op HER2 gerichte therapie kregen (trastuzumab), hadden de IGF-1-waarden een wisselwerking met obesitas; bij patiënten met een BMI < 24,0 kg/m22die adjuvante therapie kregen, hadden degenen met hogere IGF-1 een significant betere OS dan degenen met lagere IGF-1 (P<0,001).
Oefen implicaties
Dit is de grootste studie tot nu toe naar de relatie tussen IGF-1 en HER2+-borstkanker en de eerste die een significante interactie rapporteert tussen IGF-1, BMI en de uitkomsten.
De gerapporteerde conclusies zijn in strijd met wat velen van ons hadden voorspeld en vereisen onze zorgvuldige aandacht, omdat deze resultaten van invloed kunnen zijn op de interventies die we aan sommige HER2+-borstkankerpatiënten voorstellen.
Ons basisbegrip van de insulineachtige groeifactor is dat deze van cruciaal belang is voor de groei, ontwikkeling en instandhouding van veel weefsels in het menselijk lichaam.1IGF-1 is vooral belangrijk tijdens de neonatale en puberale groei en werkt door het stimuleren van celproliferatie en het onderbreken van geprogrammeerde celdood.2IGF-1 is van bijzonder belang bij de ontwikkeling van borstweefsel. De binding van IGF-1 aan zijn receptor (IGF-1R) stimuleert de activering van de fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) en mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) routes, die celproliferatie veroorzaken. Er zijn echter een zestal IGF-bindende eiwitten die de biologische beschikbaarheid en halfwaardetijd van IGF matigenin vivohet grootste deel van IGF bindt aan IGFBP-3.
IGF-1-signalering is betrokken bij 87% van de invasieve borstkankers.4We vertrouwen al enkele jaren op de hypothese dat er een interactie bestaat tussen de IGF-1-signaalroute, insuline en de epidermale groeifactorreceptorfamilie. Gegeven onze huidige kennis en hypothese zou een verhoogde IGF-signalering moeten leiden tot de progressie van borstkanker en metastatische invasie en tot bevordering van de resistentie tegen therapieën zoals chemotherapie en radiotherapie.4.5Verhoogde insulineniveaus binden zich aan bepaalde IGF-1-receptoren op borstkankercellen en stimuleren de proliferatie.6Om deze reden hebben we vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker aangemoedigd om de overmatige koolhydraatconsumptie te verminderen, omdat dit de insulineproductie kan verminderen. In overeenstemming met deze gedachtegang wordt verwacht dat een toename van IGF zal resulteren in een afname van de overleving van borstkanker7en verhoogde sterfte door alle oorzaken bij HER2+-patiënten.8Dat was tenminste onze eerdere redenering en aanpak.
Deze studie verandert dat denken en suggereert dat het voordeel van het verlagen van IGF-1 alleen voorkomt bij vrouwen met overgewicht. Bij vrouwen met een gezond gewicht lijken hogere IGF-1-waarden geassocieerd te zijn met een mogelijk voordeel tegen herhaling, en strategieën om IGF-1 te verlagen kunnen contraproductief zijn, tenminste bij vrouwen met HER2+-tumoren.
Vasten en vasten-nabootsende diëten verlagen op betrouwbare wijze de IGF-1-niveaus, en dit effect is gebruikt om de voordelen van deze diëten bij het beperken van de kankergroei en het verbeteren van de overleving te verklaren. Stefanie de Groot et al. rapporteerden inCommunicatie over de natuurEerder dit jaar kwam naar voren dat in een gerandomiseerde studie met 131 HER2-negatieve borstkankerpatiënten die gedurende drie dagen vóór en tijdens de chemotherapie een vastend dieet of een normaal dieet volgden, deze patiënten een grotere kans hadden op een volledige of gedeeltelijke respons op de behandeling na het vastenachtige dieet, vermoedelijk omdat ze hun IGF-1-waarden hadden verlaagd.9
Dit laat ons achter met schijnbaar tegenstrijdige gegevens. Vasten, waardoor IGF-1 wordt verlaagd, lijkt in het algemeen nuttig te zijn voor borstkankerpatiënten, maar lagere IGF-1-waarden gaan gepaard met een slechtere prognose bij vrouwen met HER2-positieve borstkanker - tenzij patiënten overgewicht hebben en een BMI ≥ 24,0 kg/m2 hebben.2, en dan zijn lagere IGF-niveaus een mogelijk voordeel. We moeten niet vergeten dat dit een retrospectief onderzoek was en dat de gerapporteerde verbanden niet als causaal mogen worden geïnterpreteerd. We moeten opmerken dat dit niet het eerste rapport is waarin het effect van IGF-1 bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker wordt gedifferentieerd op basis van BMI. In 2013 rapporteerden Catherine Duggan et al. dat verhoogde IGF-1-niveaus geassocieerd waren met een ongeveer twee keer zo hoog risico op borstkankerspecifieke sterfte bij deelnemers met een BMI >25 kg/m2.2, maar niet bij slanke vrouwen. Aan de andere kant ontdekten ze ook dat hoge serum-IGF-1-waarden en de IGF-1/IGFBP-3-ratio geassocieerd waren met een verhoogd risico op sterfte door alle oorzaken bij vrouwen met borstkanker.8De deelnemers aan de studie van Duggan werden niet beperkt door de HER2-status, en hun resultaten suggereren dat een vergelijkbare classificatie op basis van BMI van toepassing zou kunnen zijn op een breder scala aan borstkankerpatiënten.
Het is duidelijk dat er iets anders aan de hand is in de hoge BMI-subgroep van vrouwen met HER2+-borstkanker en mogelijk ook andere subtypes van borstkanker. De auteurs boden geen enkele theorie aan om hun resultaten te verklaren.
Als er op dit onderzoek kan worden vertrouwd, is voor HER2+-patiënten de beoordeling van zowel de IGF-1-niveaus als de BMI van cruciaal belang voor onze therapeutische suggesties. Bij zwaarlijvige vrouwen met een voorgeschiedenis van HER2+-borstkanker wordt de voorkeur gegeven aan lagere IGF-1-waarden dan normaal, maar bij vrouwen met een gezond gewicht kan de voorkeur worden gegeven aan verhoogde IGF-1-waarden.
Deze bevindingen kunnen onze algemene aanbevelingen voor vasten beïnvloeden. We kunnen de algemene voedingssuggesties die we hebben gedaan om de IGF-1-niveaus te beïnvloeden, heroverwegen. Diëten met veel dierlijke eiwitten verhogen het IGF-1-gehalte, terwijl diëten met weinig dierlijke eiwitten in verband worden gebracht met een afname van IGF-1. Daarom willen we voor HER2+-borstkanker misschien zelfs de voedingsaanbevelingen verfijnen op basis van BMI- en IGF-1-niveaus. Voor vrouwen met een normaal gewicht kan een dieet met veel dierlijke eiwitten, geassocieerd met een verhoogd IGF, gunstig zijn in vergelijking met een veganistisch dieet dat het IGF verlaagt. Voor vrouwen met overgewicht kan de omgekeerde aanbeveling passend zijn.