Insulīnam līdzīgā augšanas faktora-1 loma HER2 pozitīviem krūts vēža pacientiem

Šis raksts ir daļa no mūsu īpašā 2020. gada oktobra izdevuma. Lejupielādējiet pilnu izdevumu šeit.

Attiecības

Tong Y, Wu J, Huang O u.c. IGF-1 mijiedarbojās ar aptaukošanos prognozes prognozēšanā HER2 pozitīviem krūts vēža pacientiem.Priekšējais Onk. 2020; 10:550.

Melnraksts

Retrospektīvs pētījums

Mērķis

Novērtēt insulīnam līdzīgā augšanas faktora 1 (IGF-1) un vielmaiņas traucējumu prognostisko vērtību (atkārtošanos un mirstību) sievietēm ar HER2+ krūts vēzi anamnēzē.

Dalībnieks

Pētnieki analizēja datus no 679 ķīniešu krūts vēža pacientēm, kurām visiem bija pozitīvs cilvēka epidermas augšanas faktora receptors 2 (HER2+), kuri tika ārstēti Ruijin slimnīcā Šanhajā, Ķīnā, laikā no 2012. gada novembra līdz 2017. gada jūnijam. 299 sievietēm bija estrogēna receptoru (ER) pozitīvs audzējs, bet 380 — ER negatīvi audzēji. Bija 244 sievietes vecumā līdz 50 gadiem un 435 sievietes vecumā no 50 gadiem. Bija 394 dalībnieki pēcmenopauzes periodā un 285 peri-/premenopauzes dalībnieki. Gandrīz visas sievietes iepriekš bija saņēmušas ķīmijterapiju (n=606). No 679 sievietēm 209 bija metaboliskais sindroms (MetS) saskaņā ar Amerikas Sirds asociācijas (AHA) un Nacionālā sirds, plaušu un asins institūta (NHLBI) kritērijiem. Liekais svars tika noteikts pēc ķermeņa masas indeksa (ĶMI) ≥ 24,0 kg/m²kas ir par 1 ĶMI punktu zemāks nekā parasti lielākajā daļā ASV veikto pētījumu.

Mērķa parametri

Pētnieki aprēķināja dzīvildzi bez recidīva (RFS) no operācijas datuma līdz pirmajam atkārtotam notikumam vai nāvei jebkura iemesla dēļ. Izmērītie parametri ietvēra ĶMI, glikozi tukšā dūšā, IGF-1, IGF saistošo proteīnu 3 (IGFBP-3), insulīnu, C-peptīdu, triglicerīdus, kopējo holesterīnu (TC), augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīnu (ABL-C) un zema blīvuma lipoproteīnu holesterīnu (ABL-C). Blīvs lipoproteīnu holesterīns (ZBL-C). Pētnieki sadalīja dalībniekus 2 grupās, pamatojoties uz augstu vai zemu IGF-1 līmeni.

Tā kā audzēja lielums, limfmezglu iesaistīšanās, histoloģiskā pakāpe, hormonu receptoru statuss, proliferācijas indekss, raksturīgais HER2 bagātināšanas apakštips un anti-HER2 terapijas izmantošana ir zināmi HER2+ vēža prognostiskie faktori, pētnieki arī izsekoja šos parametrus.

Galvenās atziņas

Dalībnieku vidējais IGF-1 līmenis bija 160,00 ng/ml, un pētnieki izmantoja šo viduspunktu kā robežlīniju starp zemu un augstu IGF-1 līmeni. Augsts IGF-1 (P<0,001) un augsts IGFBP-3 (P<0,001) bija biežāk sastopamas sievietēm pirmsmenopauzes un perimenopauzes periodā. Pēc vidēji 3 gadu novērošanas 52 sievietes piedzīvoja slimības recidīvu. IGF-1 līmenis nebija saistīts ar izdzīvošanu bez recidīva (RFS,P=0,620) kopā (N=679).

Tomēr, ņemot vērā ĶMI, RFS analīze parādīja skaidru saistību starp IGF-1 un RFS; ĶMI un IGF-1 mijiedarbojās, prognozējot RFS (P=0,009). Pacientiem bez aptaukošanās augsts IGF-1 līmenis bija saistīts ar labāku 4 gadu RFS (91,1% pret 85,0%; HR 0,53, 95% TI 0,27-1,00,P=0,049), salīdzinot ar pacientiem bez aptaukošanās ar zemu IGF-1 līmeni. Turpretim pacientiem ar aptaukošanos augsts IGF-1 bija saistīts ar pavājinātu 4 gadu RFS (88,3% pret 95,7%; HR 3,20, 95% TI 1,00–10,21,P=0,038), salīdzinot ar sievietēm ar lieko svaru ar zemu IGF.

Kopumā IGF-1/IGFBP-3 attiecība bija daudz augstāka pacientiem ar recidīvu nekā pacientiem bez recidīva (45,14 pret 40,53,P=0,030) neatkarīgi no ĶMI. Kopumā pacientiem ar recidīvu bija arī augstāks C-peptīda līmenis (2,24 pret 2,04,P=0,045).

Atkal, vienīgie vielmaiņas mainīgie, kas atšķīrās starp tiem, kuriem bija recidīvs, un tiem, kuriem nebija slimības, bija IGF-1/IGFBP-3 attiecība un cirkulējošā C-peptīda daudzums, ja vien grupas nebija sadalītas pēc ĶMI. asinsspiediens (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), insulīns (P<0,001), C-peptīds (P=0,001) un MetS komponentu skaits (P= 0,033) būtiski atšķīrās pēc IGF-1 ekspresijas, bet ne, salīdzinot atkārtotās un neatkārtotās grupas.

Rezultāti par kopējo dzīvildzi un IGF līmeni tika stratificēti arī pēc ĶMI. Augsts IGF-1 bija aizsargājošs pacientiem, kuriem nav aptaukošanās, bet izrādījās riska faktors tiem, kuriem bija liekais svars. Augsts IGF-1 līmenis bija neatkarīgi saistīts ar labāku vispārējo dzīvildzi (OS) visā kohortā (HR 0,26, 95% TI 0,08-0,82,P=0,044) un populācijā bez aptaukošanās (n=433; HR 0,15, 95% TI 0,03–0,68,P=0,005).

Sievietēm ar aptaukošanos ar HER2+ krūts vēzi anamnēzē priekšroka tiek dota zemākam par normālu IGF-1 līmenim, bet sievietēm ar veselīgu svaru var dot priekšroku paaugstinātam IGF-1 līmenim.

Ārstēšana ar “mērķterapiju” (trastuzumabu [Herceptin]) būtiski neuzlaboja OS no 96,7% līdz 97,7% (P=0,149). Labāka 4 gadu OS tika novērota augsta IGF-1 grupā nekā zemā IGF-1 grupā (99,2% pret 95,8%,P=0,044). Apakšgrupu analīze parādīja nelielu, bet nenozīmīgu IGF-1 un ĶMI mijiedarbību, prognozējot OS (Pmijiedarbībai = 0,054). Augsts IGF-1 līmenis bija saistīts ar uzlabotu OS sievietēm bez aptaukošanās (4 gadu OS 99,4% pret 93,7%.P=0,005; HR 0,15, 95% TI 0,03–0,68), bet ne sievietēm ar aptaukošanos (4 gadu OS 98,7% pret 98,9%.P=0,438; HR 2,51, 95% TI 0,23–27,63,Pmijiedarbībai = 0,054).

Tievajiem pacientiem ar HER2+ slimību augsts IGF-1 bija nozīmīgi saistīts ar labāku kopējo dzīvildzi (P=0,020). Pacientiem, kuri saņēma uz HER2 mērķētu terapiju (trastuzumabu), IGF-1 līmenis mijiedarbojās ar aptaukošanos; pacientiem ar ĶMI < 24,0 kg/m²kuri saņēma adjuvantu terapiju, tiem ar augstāku IGF-1 bija ievērojami labāka OS nekā tiem, kuriem bija zemāks IGF-1 (P<0,001).

Prakses sekas

Šis ir līdz šim lielākais pētījums par saistību starp IGF-1 un HER2+ krūts vēzi, un pirmais, kas ziņo par nozīmīgu mijiedarbību starp IGF-1, ĶMI un rezultātiem.

Paziņotie secinājumi ir pretrunā ar to, ko daudzi no mums būtu paredzējuši, un tiem ir nepieciešama rūpīga uzmanība, jo šie rezultāti var ietekmēt iejaukšanos, ko mēs iesakām dažiem HER2+ krūts vēža pacientiem.

Mūsu pamata izpratne par insulīnam līdzīgu augšanas faktoru ir tāda, ka tas ir ļoti svarīgs daudzu cilvēka ķermeņa audu augšanai, attīstībai un uzturēšanai.¹IGF-1 ir īpaši svarīgs jaundzimušo un pubertātes augšanas laikā un darbojas, stimulējot šūnu proliferāciju un pārtraucot ieprogrammētu šūnu nāvi.²IGF-1 ir īpaši svarīgs krūts audu attīstībā. IGF-1 saistīšanās ar tā receptoru (IGF-1R) stimulē fosfatidilinozīta 3-kināzes (PI3K) un mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (MAPK) ceļu aktivāciju, kas izraisa šūnu proliferāciju. Tomēr ir pusducis IGF saistošu proteīnu, kas regulē IGF biopieejamību un pusperiodu.in vivolielākā daļa IGF saistās ar IGFBP-3.

IGF-1 signalizācija ir iesaistīta 87% invazīvo krūts vēža gadījumu.⁴Vairākus gadus mēs esam paļāvušies uz hipotēzi, ka pastāv mijiedarbība starp IGF-1 signalizācijas ceļu, insulīnu un epidermas augšanas faktora receptoru saimi. Ņemot vērā mūsu pašreizējo izpratni un hipotēzi, palielinātai IGF signalizācijai vajadzētu izraisīt krūts vēža progresēšanu un metastātisku invāziju un veicināt rezistenci pret tādām terapijām kā ķīmijterapija un staru terapija.^4.5Paaugstināts insulīna līmenis saistās ar noteiktiem IGF-1 receptoriem krūts vēža šūnās un stimulē proliferāciju.⁶Šī iemesla dēļ mēs esam mudinājuši sievietes, kurām ir bijis krūts vēzis, samazināt pārmērīgu ogļhidrātu patēriņu, jo tas var samazināt insulīna ražošanu. Saskaņā ar šo domu virzienu ir sagaidāms, ka IGF palielināšanās samazinās krūts vēža dzīvildzi⁷un palielināta visu cēloņu mirstība HER2+ pacientiem.⁸Vismaz tā bija mūsu iepriekšējā argumentācija un pieeja.

Šis pētījums maina šo domāšanu un liecina, ka ieguvums no IGF-1 pazemināšanas rodas tikai sievietēm ar lieko svaru. Sievietēm ar veselīgu svaru augstāks IGF-1 līmenis, šķiet, ir saistīts ar iespējamu ieguvumu pret recidīvu, un stratēģijas IGF-1 pazemināšanai var būt neproduktīvas, vismaz sievietēm ar HER2+ audzējiem.

Badošanās un badošanos atdarinošas diētas droši samazina IGF-1 līmeni, un šis efekts ir izmantots, lai izskaidrotu šo diētu ieguvumus, ierobežojot vēža augšanu un uzlabojot izdzīvošanu. Stefanie de Groot et al ziņojaDabas komunikācijaŠā gada sākumā atklājās, ka randomizētā pētījumā ar 131 HER2 negatīvu krūts vēža pacientu, kuri 3 dienas pirms ķīmijterapijas un tās laikā ievēroja tukšā dūšā līdzīgu diētu vai parasto diētu, šiem pacientiem bija lielāka iespēja saņemt pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju uz ārstēšanu pēc badošanai līdzīgas diētas, iespējams, tāpēc, ka viņiem bija pazemināts IGF-1 līmenis.⁹

Tādējādi mēs iegūstam šķietami pretrunīgus datus. Badošanās, kas pazemina IGF-1, šķiet, ir noderīga krūts vēža pacientēm kopumā, bet zemāks IGF-1 līmenis ir saistīts ar sliktāku prognozi sievietēm ar HER2 pozitīvu krūts vēzi, ja vien pacientēm nav liekais svars un ĶMI ≥ 24,0 kg/m², un tad zemāks IGF līmenis ir iespējams ieguvums. Mums jāatceras, ka šis bija retrospektīvs pētījums, un ziņotās asociācijas nevajadzētu interpretēt kā cēloņsakarības. Jāatzīmē, ka šis nav pirmais ziņojums, kas, pamatojoties uz ĶMI, diferencē IGF-1 ietekmi sievietēm ar krūts vēzi anamnēzē. 2013. gadā Catherine Duggan et al ziņoja, ka paaugstināts IGF-1 līmenis bija saistīts ar aptuveni 2 reizes lielāku krūts vēža izraisītas mirstības risku dalībniekiem ar ĶMI > 25 kg/m.², bet ne slaidām sievietēm. No otras puses, viņi arī atklāja, ka augsts IGF-1 līmenis serumā un IGF-1/IGFBP-3 attiecība bija saistīti ar paaugstinātu visu iemeslu mirstības risku sievietēm ar krūts vēzi.⁸Duggan pētījuma dalībniekus neierobežoja HER2 statuss, un viņu rezultāti liecina, ka līdzīga klasifikācija pēc ĶMI varētu attiekties uz plašāku krūts vēža pacientu loku.

Skaidrs, ka sieviešu ar augstu ĶMI apakšgrupā ar HER2+ krūts vēzi un, iespējams, citiem krūts vēža apakštipiem, ir kaut kas cits. Autori nepiedāvāja nevienu teoriju, lai izskaidrotu savus rezultātus.

Ja ir jāpaļaujas uz šo pētījumu, HER2+ pacientiem, gan IGF-1 līmeņa, gan ĶMI novērtējums ir ļoti svarīgs mūsu terapeitiskajiem ieteikumiem. Sievietēm ar aptaukošanos ar HER2+ krūts vēzi anamnēzē priekšroka tiek dota zemākam par normālu IGF-1 līmenim, bet sievietēm ar veselīgu svaru var dot priekšroku paaugstinātam IGF-1 līmenim.

Šie atklājumi var ietekmēt mūsu vispārējos ieteikumus badošanās laikā. Mēs varam pārskatīt vispārējos uztura ieteikumus, ko esam snieguši, lai ietekmētu IGF-1 līmeni. Diētas ar augstu dzīvnieku olbaltumvielu saturu palielina IGF-1 līmeni, savukārt diētas ar zemu dzīvnieku olbaltumvielu saturu ir saistītas ar samazinātu IGF-1 līmeni. Tāpēc HER2+ krūts vēža gadījumā mēs, iespējams, vēlēsimies pat precizēt uztura ieteikumus, pamatojoties uz ĶMI un IGF-1 līmeni. Sievietēm ar normālu svaru diēta ar augstu dzīvnieku olbaltumvielu saturu, kas saistīta ar paaugstinātu IGF, var būt labvēlīga salīdzinājumā ar vegānu diētu, kas pazemina IGF. Sievietēm ar lieko svaru var būt piemērots apgrieztais ieteikums.