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Questo articolo fa parte del nostro numero speciale di ottobre 2020. Scarica il numero completo qui.
Relazione
Tong Y, Wu J, Huang O et al. L’IGF-1 ha interagito con l’adiposità nella previsione della prognosi nei pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo.Onco anteriore. 2020;10:550.
Bozza
Studio retrospettivo
Obiettivo
Valutare il valore prognostico (recidiva e mortalità) del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) e le anomalie metaboliche nelle donne con una storia di cancro al seno HER2+
Partecipante
I ricerca C'erano 244 donne sotto i 50 anni e 435 donne di 50 anni o più. C'erano 394 partecipanti in postmenopausa e 285 partecipanti in peri/premenopausa. Quasi tutte le donne avevano precedentemente ricevuto chemioterapia (n=606). Delle 679 donne, 209 avevano la sindrome metabolica (MetS) secondo i criteri dell’American Heart Association (AHA) e del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Il sovrappeso era definito da un indice di massa corporea (BMI) ≥ 24,0 kg/m2che è 1 punto BMI inferiore al normale nella maggior parte degli studi negli Stati Uniti.
Parametri di destinazione
I ricercatori hanno calcolato la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) dalla data dell’intervento chirurgico al primo evento ricorrente o morte per qualsiasi causa. I parametri misurati includevano BMI, glucosio a digiuno, IGF-1, proteina legante IGF 3 (IGFBP-3), insulina, peptide C, trigliceridi, colesterolo totale (TC), colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) e colesterolo lipoproteico a bassa densità (HDL-C). Colesterolo lipoproteico denso (LDL-C). I ricercatori hanno diviso i partecipanti in 2 gruppi in base ai livelli di IGF-1 alti o bassi.
Poiché le dimensioni del tumore, il coinvolgimento dei linfonodi, il grado istologico, lo stato dei recettori ormonali, l’indice di proliferazione, il sottotipo di arricchimento HER2 intrinseco e l’uso della terapia anti-HER2 sono fattori prognostici noti per i tumori HER2+, i ricercatori hanno monitorato anche questi parametri.
Approfondimenti chiave
Il livello medio di IGF-1 dei partecipanti era di 160,00 ng/ml e i ricercatori hanno utilizzato questo punto medio come linea di demarcazione tra livelli bassi e alti di IGF-1. IGF-1 alto (P<0,001) e IGFBP-3 elevato (P<0,001) erano entrambi più comuni nelle donne in premenopausa e in perimenopausa. Dopo un follow-up mediano di 3 anni, 52 donne hanno manifestato una recidiva della malattia. I livelli di IGF-1 non erano associati alla sopravvivenza libera da recidiva (RFS,P=0,620) in totale (N=679).
Tuttavia, quando è stato preso in considerazione il BMI, l’analisi RFS ha mostrato una chiara associazione tra IGF-1 e RFS; BMI e IGF-1 hanno interagito nel predire la RFS (P=0,009). Nei pazienti non obesi, livelli elevati di IGF-1 erano associati a una RFS superiore a 4 anni (91,1% contro 85,0%; HR 0,53, IC 95% 0,27-1,00,P=0,049) rispetto ai pazienti non obesi con bassi livelli di IGF-1. Al contrario, nei pazienti obesi, un IGF-1 elevato era associato a una ridotta RFS a 4 anni (88,3% contro 95,7%; HR 3,20, IC 95% 1,00-10,21,P=0,038) rispetto alle donne in sovrappeso con IGF basso.
Nel complesso, il rapporto IGF-1/IGFBP-3 era molto più alto nei pazienti con recidiva rispetto ai pazienti senza recidiva (45,14 vs. 40,53,P=0,030) indipendentemente dal BMI. Nel complesso, i pazienti con recidiva avevano anche livelli più elevati di peptide C (2,24 contro 2,04,P=0,045).
Ancora una volta, le uniche variabili metaboliche che differivano tra quelli con recidiva e quelli senza malattia erano il rapporto IGF-1/IGFBP-3 e la quantità di peptide C circolante, a meno che i gruppi non fossero divisi per BMI. pressione sanguigna (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), insulina (P<0,001), peptide C (P=0,001) e il numero di componenti MetS (P= 0,033) differivano significativamente per l'espressione di IGF-1, ma non quando si confrontavano i gruppi ricorrenti e non ricorrenti.
Anche i risultati relativi alla sopravvivenza globale e ai livelli di IGF sono stati stratificati in base al BMI. Un IGF-1 elevato era protettivo nei pazienti non obesi ma sembrava essere un fattore di rischio per coloro che erano in sovrappeso. Livelli elevati di IGF-1 erano indipendentemente associati a una migliore sopravvivenza globale (OS) nell’intera coorte (HR 0,26, IC al 95% 0,08-0,82,P=0,044) e nella popolazione non obesa (n=433; HR 0,15, IC 95% 0,03–0,68,P=0,005).
Nelle donne obese con una storia di cancro al seno HER2+, sono preferiti livelli di IGF-1 inferiori al normale, ma nelle donne con peso sano possono essere preferiti livelli di IGF-1 elevati.
Il trattamento con “terapia mirata” (trastuzumab [Herceptin]) non ha migliorato significativamente l’OS dal 96,7% al 97,7% (P=0,149). Una migliore OS a 4 anni è stata osservata nel gruppo con IGF-1 alto rispetto al gruppo con IGF-1 basso (99,2% contro 95,8%,P=0,044). L’analisi dei sottogruppi ha mostrato un’interazione modesta ma insignificante tra IGF-1 e BMI nel predire l’OS (Pper interazione=0,054). Livelli elevati di IGF-1 sono stati associati a un miglioramento dell’OS nelle donne non obese (OS a 4 anni 99,4% contro 93,7%,P=0,005; HR 0,15, IC 95% 0,03-0,68), ma non nelle donne obese (OS a 4 anni 98,7% contro 98,9%,P=0,438; HR 2,51, IC 95% 0,23–27,63,Pper interazione=0,054).
Nei pazienti magri con malattia HER2+, livelli elevati di IGF-1 erano significativamente associati a una migliore sopravvivenza globale (P=0,020). Nei pazienti trattati con terapia mirata HER2 (trastuzumab), i livelli di IGF-1 hanno interagito con l’obesità; in pazienti con un BMI < 24,0 kg/m22che hanno ricevuto terapia adiuvante, quelli con IGF-1 più alto hanno avuto un’OS significativamente migliore rispetto a quelli con IGF-1 più basso (P<0,001).
Implicazioni pratiche
Questo è lo studio più ampio fino ad oggi che esamina la relazione tra cancro al seno IGF-1 e HER2+ e il primo a segnalare un'interazione significativa tra IGF-1, BMI ed esiti.
Le conclusioni riportate sono contrarie a quanto molti di noi avrebbero previsto e richiedono la nostra attenta attenzione perché questi risultati potrebbero influenzare gli interventi che suggeriamo ad alcune pazienti con cancro al seno HER2+.
La nostra comprensione di base del fattore di crescita simile all’insulina è che è fondamentale per la crescita, lo sviluppo e il mantenimento di molti tessuti nel corpo umano.1L'IGF-1 è particolarmente importante durante la crescita neonatale e puberale e agisce stimolando la proliferazione cellulare e interrompendo la morte cellulare programmata.2L'IGF-1 è di particolare importanza nello sviluppo del tessuto mammario. Il legame di IGF-1 al suo recettore (IGF-1R) stimola l'attivazione delle vie della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) e della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), che causano la proliferazione cellulare. Tuttavia, esistono una mezza dozzina di proteine leganti l’IGF che ne moderano la biodisponibilità e l’emivitain vivola maggior parte dell'IGF si lega all'IGFBP-3.
La segnalazione dell’IGF-1 è coinvolta nell’87% dei tumori al seno invasivi.4Per diversi anni ci siamo basati sull’ipotesi che esista un’interazione tra la via di segnalazione dell’IGF-1, l’insulina e la famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico. Date le nostre attuali conoscenze e ipotesi, un aumento della segnalazione dell’IGF dovrebbe portare alla progressione del cancro al seno e all’invasione metastatica e promuovere la resistenza a terapie come la chemioterapia e la radioterapia.4.5Livelli elevati di insulina si legano ad alcuni recettori IGF-1 sulle cellule del cancro al seno e ne stimolano la proliferazione.6Per questo motivo, abbiamo incoraggiato le donne con una storia di cancro al seno a ridurre il consumo eccessivo di carboidrati poiché ciò potrebbe ridurre la produzione di insulina. Coerentemente con questa linea di pensiero, si prevede che un aumento dell’IGF si tradurrà in una diminuzione della sopravvivenza del cancro al seno7e aumento della mortalità per tutte le cause nei pazienti HER2+.8Almeno questo era il nostro ragionamento e approccio precedente.
Questo studio cambia questo modo di pensare e suggerisce che il beneficio derivante dall’abbassamento dell’IGF-1 si verifica solo nelle donne in sovrappeso. Nelle donne di peso sano, livelli più elevati di IGF-1 sembrano essere associati a un possibile beneficio contro le recidive e le strategie per abbassare l’IGF-1 possono essere controproducenti, almeno nelle donne con tumori HER2+.
Il digiuno e le diete mima-digiuno riducono in modo affidabile i livelli di IGF-1 e questo effetto è stato utilizzato per spiegare i benefici di queste diete nel limitare la crescita del cancro e migliorare la sopravvivenza. Stefanie de Groot et al hanno riferitoComunicazione della naturaAll’inizio di quest’anno, è emerso che in uno studio randomizzato su 131 pazienti con cancro al seno HER2-negativo che seguivano una dieta simile al digiuno o la loro dieta regolare per 3 giorni prima e durante la chemioterapia, questi pazienti avevano maggiori probabilità di avere una risposta completa o parziale al trattamento dopo la dieta simile al digiuno, presumibilmente perché avevano abbassato i livelli di IGF-1.9
Questo ci lascia con dati apparentemente contraddittori. Il digiuno, che abbassa l’IGF-1, sembra essere utile per le pazienti affette da cancro al seno in generale, ma livelli più bassi di IGF-1 sono associati a una prognosi peggiore nelle donne con cancro al seno HER2-positivo, a meno che le pazienti non siano sovrappeso e abbiano un BMI ≥ 24,0 kg/m2.2, e quindi livelli di IGF più bassi sono un possibile vantaggio. Dobbiamo ricordare che si trattava di uno studio retrospettivo e le associazioni riportate non devono essere interpretate come causali. Dovremmo notare che questo non è il primo rapporto che differenzia l’effetto dell’IGF-1 nelle donne con una storia di cancro al seno in base al BMI. Nel 2013, Catherine Duggan e colleghi hanno riferito che livelli elevati di IGF-1 erano associati a un rischio circa 2 volte più elevato di mortalità specifica per cancro al seno nei partecipanti con un BMI >25 kg/m2.2, ma non nelle donne magre. D’altra parte, hanno anche scoperto che elevati livelli sierici di IGF-1 e un rapporto IGF-1/IGFBP-3 erano associati a un aumento del rischio di mortalità per tutte le cause nelle donne con cancro al seno.8I partecipanti allo studio di Duggan non erano limitati dallo stato HER2 e i loro risultati suggeriscono che una classificazione simile in base al BMI potrebbe applicarsi a una gamma più ampia di pazienti con cancro al seno.
Chiaramente qualcos’altro è in gioco nel sottogruppo di donne con BMI elevato con cancro al seno HER2+ e forse altri sottotipi di cancro al seno. Gli autori non hanno offerto alcuna teoria per spiegare i loro risultati.
Se si deve fare affidamento su questo studio, per i pazienti HER2+, la valutazione sia dei livelli di IGF-1 che del BMI è fondamentale per i nostri suggerimenti terapeutici. Nelle donne obese con una storia di cancro al seno HER2+, sono preferiti livelli di IGF-1 inferiori al normale, ma nelle donne con peso sano possono essere preferiti livelli di IGF-1 elevati.
Questi risultati possono influenzare le nostre raccomandazioni generali sul digiuno. Possiamo riconsiderare i suggerimenti dietetici generali che abbiamo dato per influenzare i livelli di IGF-1. Le diete ricche di proteine animali aumentano i livelli di IGF-1, mentre le diete povere di proteine animali sono associate a una diminuzione di IGF-1. Pertanto, per il cancro al seno HER2+, potremmo anche voler perfezionare le raccomandazioni dietetiche basate sui livelli di BMI e IGF-1. Per le donne di peso normale, una dieta ricca di proteine animali, associata ad un aumento dell’IGF, può essere utile rispetto a una dieta vegana che abbassa l’IGF. Per le donne in sovrappeso può essere appropriata la raccomandazione inversa.